Synthekine: цитокиновая иммунотерапия онкологических заболеваний

Главное

Биотехнологический стартап «Синтекайн» (Synthekine), занимающийся разработкой цитокиновой терапии, заключил исследовательское и лицензионное соглашение с «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Сотрудничество предполагает открытие, создание и коммерциализацию новых лекарственных средств на базе фирменной платформы суррогатных агонистов цитокинов. «Мерк и Ко» получит исключительные права на препараты против двух цитокиновых мишеней, а взамен внесет нераскрываемый авансовый платеж и готова выложить еще сумму до 525 млн долларов за каждый проект по мере его развития плюс определенное роялти от реализации готовых лекарств.

Цитокины — это небольшие белки, которые позволяют иммунным клеткам коммуницировать между собой и которые играют центральную роль в реакции организма на заболевания и поддержании иммунного гомеостаза. Разработка и применение цитокинов в качестве мощных иммуномодулирующих лекарственных средств осложняется их плейотропной природой: цитокины вызывают целый ряд каскадных реакций в различных типах клеток, либо усиливая, либо ослабляя врожденный или адаптивный иммунный ответ организма в зависимости от типа клеток и состояния их активации, что приводит к внецелевым нежелательным явлениям.

Именно плейотропия цитокинов напрямую отразилась на том, как разрабатываются лекарства на их основе: фармкомпании обращаются либо к цитокинам дикого типа, либо к мутеинам (белкам с измененной аминокислотной последовательностью). В любом случае готовые препараты характеризуются узким терапевтическим окном, отражающимся недостаточной эффективностью и дозозависимой токсичностью.

 

Цитокиновые усилия Synthekine

Экспертиза «Синтекайн» опирается на три технологические платформы:

• Платформа частичных агонистов цитокинов для разработки производных естественных цитокинов с тщательно выверенным агонизмом цитокиновой сигнализации с селективной активацией определенных иммунных клеток при минимальных побочных реакциях.

• Платформа ортогональной цитокиновой клеточной терапии для разработки улучшенных версий адоптивной клеточной терапии, такой как T-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR-T) и опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL): за счет селективной активации иммунных клеток при помощи ортогональной лигандной рецепторной системы.

• Платформа суррогатных цитокиновых агонистов для разработки лекарственных средств, которые комбинаторно димеризуют или мультимеризуют рецепторные субъединицы цитокинов так, как это не могут сделать цитокины дикого типа или мутеины.

 

STK-012

Интерлейкин-2 (IL-2) является мощным стимулятором пролиферации, выживания и цитотоксической функции Т-клеток и естественных киллеров (NK). Высокие дозы IL-2 индуцируют устойчивые полные ответы при некоторых видах рака, например меланоме и почечно-клеточной карциноме. Его применение ограничено из-за токсичности, включая тяжелую гипотензию и синдром повышенной проницаемости сосудов (VLS).

Были разработаны терапевтические IL-2-препараты нового поколения, направляющие активность на димерную форму рецептора IL-2, которая состоит из IL-2Rβ (CD122) и IL-2Rγ (CD132), и уходящие в сторону от высокоаффинной тримерной формы рецептора, которая в дополнение включает IL-2Rα (CD25).

Подход стимулирует NK-клетки и наивные эффекторные Т-клетки, экспрессирующие димерную, а не тримерную форму рецептора. Однако он в значительной степени упускает антиген-активированные и опухоль-специфические Т-клетки, располагающие высокой экспрессией как CD25, так и CD122. Кроме того, приводит к экспансии периферических NK-клеток, что вызывает VLS.

Чтобы специфически стимулировать антиген-активированные CD25⁺ эффекторные Т-клетки у онкологических больных и избежать системной активации NK- и наивных Т-клеток, «Синтекайн» разработала пегилированный, CD25/CD122-селективный мутеин IL-2 (STK-012) и его мышиный суррогат (STK-014).

Запущено клиническое испытание NCT05098132 фазы Ia/Ib, которое проверяет монотерапию STK-012 и его комбинированное с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко», назначение пациентам с различными типами солидных опухолей, прогрессировавших после стандартного терапии.

 

SYNCAR-001 + STK-009

Вышедшие лекарственные препараты CAR-Т-клеточной терапии (CAR-T) доказали собственную высокую клиническую эффективность при запущенных онкогематологических заболеваниях. Но такие препятствия, как слабая эффекторная функция Т-клеток, отсутствие пролиферации и ограниченная персистенция, не позволяют CAR-T полностью реализовать свой терапевтический потенциал.

IL-2 является мощным стимулятором пролиферации, выживания и цитотоксической функции Т-клеток, что делает его привлекательным цитокином для поддержки CAR-T. Однако применение IL-2 ограничено системной токсичностью из-за его беспорядочной активации нежелательных популяций иммунных клеток.

В целях селективной экспансии и активации CAR-T «Синтекайн» разработала ортогональную лиганд-рецепторную систему, состоящую из пегилированного IL-2-мутеина (STK-009), который не активирует рецептор IL-2 дикого типа, и мутантного IL-2-рецептора бета (hoRβ), который полностью активируется STK-009, но не отвечает на нативный лиганд IL-2. Система позволяет in vivo подавать сигналы IL-2 в CAR-T, в которые внедрена экспрессия hoRβ, при этом избегая воздействия на сторонние Т- и NK-клетки для нивелирования токсичности.

SYNCAR-001 — CAR-T-терапия, таргетированная на CD19 и включающая в свою конструкцию hoRβ.

 

Цитокиновые инвестиции Merck & Co.

В апреле 2021 года «Мерк и Ко» завершила приобретение «Пандион терапьютикс» (Pandion Therapeutics), за которую было выложено 1,85 млрд долларов наличными.

Основным препаратом-кандидатом «Пандион» является PT101 — спроектированный IL-2-мутеин (таргетирован на альфа-содержащий тример рецептора IL-2), слитый с белковой Fc-основой и разработанный для селективной активации и экспансии регуляторных T-клеток (T_reg). PT101 предназначен для терапии аутоиммунных заболеваний, включая язвенный колит и системную красную волчанку.

T_reg, работающие как контрольный узел в иммунной системе, подавляют активность различных типов провоспалительных иммунных клеток. T_reg критически важны для аутотолерантности — способности иммунной системы распознавать клетки хозяина и не атаковать их. Дефекты T_reg приводят к мультиорганному воспалению, а их дисфункция связана со многими аутоиммунными заболеваниями.

В июле 2018 года «Мерк и Ко» договорилась с «Сутро байофарма» (Sutro Biopharma) о разработке иммуномодулирующих цитокиновых производных против аутоиммунных и онкологических заболеваний. Экспертиза «Сутро» обращается к фирменным платформам бесклеточного синтеза белка XpressCF и сайт-специфической конъюгации Xpress CF+. «Мерк и Ко» заплатила авансом 60 млн долларов и пообещала еще до 1,6 млрд долларов по мере разработки и реализации готовых лекарств, а также роялти от их продаж.

 

Цитокиновые попытки фармотрасли

В мае 2018 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) отдала приблизительно 1,6 млрд долларов за покупку «Армо байосайенсиз» (Armo BioSciences), ключевым активом которой был пегилодекакин (pegilodecakin, AM0010) — рекомбинантный интерлейкин 10 (IL-10) человека.

Интерлейкин 10 — естественный иммунный фактор роста, стимулирующий выживание, размножение и цитотоксическую функцию T-лимфоцитов CD8+, занимающихся распознаванием и уничтожением раковых клеток. Повышенное внутриопухолевое присутствие активированных T-киллеров улучшает прогнозы и выживаемость пациентов. IL-10 также индуцирует выработку интерферона гамма (IFNγ) и гранзимов.

По итогам пегилодекакин не справился с поставленной задачей: его добавление к стандартной второлинейной химиотерапии FOLFOX (лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин) не привело к продлению общей выживаемости пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы.

В феврале 2018 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) заключила соглашение с «Нектар терапьютикс» (Nektar Therapeutics) потенциальной стоимостью свыше 3,6 млрд долларов. Авансом заплачен 1,0 млрд долларов наличными и сделаны инвестиции в размере 850 млн долларов путем покупки акций «Нектар». Последней также обещана дополнительная сумма в 1,78 млрд долларов по мере развития проектов, плюс 65-процентное роялти от реализации готового препарата.

Интерес вращался вокруг препарата-кандидата бемпегалдеслейкин (bempegaldesleukin, NKTR-214) — агониста бета-субъединицы рецептора интерлейкина 2 (IL-2Rβ, CD122), стимулирующего противораковую активность иммунной системы за счет таргетирования на CD122-рецептор, экспрессируемый эффекторными T-клетками CD8+ и NK-клетками.

Прикладываемые усилия должны себя окупить, учитывая проводимые регистрационные клинические испытания сочетания бемпегалдеслейкина с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатором PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб». Лекарственная композиция изучается в первоочередной терапии метастатической меланомы, метастатической почечно-клеточной карциномы, местнораспространенного или метастатического уротелиального рака, мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

В конце 2019 года «Санофи» (Sanofi) заплатила приблизительно 2,5 млрд долларов наличными, чтобы обзавестись «Синторекс» (Synthorx), ноу-хау которой было представлено биотехнологической платформой Expanded Genetic Alphabet (англ. расширенный генетический алфавит), позволяющей создавать прежде несуществовавшие аминокислоты, названные синторинами (synthorin). Путем добавления искусственной новой пары оснований ДНК, X–Y, к естественным парам, A–T и G–C, открываются недостижимые при помощи имеющихся двадцати аминокислот возможности разработки лекарственных соединений с перепрограммированной фармакологией.

THOR-707 (SAR444245), ведущий препарат-кандидат «Синторекс», представляет собой вариант пегилированного рекомбинантного IL-2 человека без жизнеугрожающего синдрома VLS. Для этого в IL-2 внедрена новая аминокислота так, что отключается возможность связывания с альфа-субъединицей рецептора IL-2 — только с бета- и гамма-субъединицами. В итоге устраняется нежелательное промотирование дифференцировки незрелых T-клеток в иммуносупрессорные T_reg CD4⁺.

«Синторекс» также придумала синториновые интерлейкин 15 (IL-15) и интерлейкин 10 (IL-10).