«Макродженикс» (MacroGenics) и «Рош» (Roche) договорились об открытии и разработке биспецифических моноклональных антител против различных аутоиммунных расстройств и инфекционных заболеваний. Швейцарский фармгигант заплатит авансом 10 млн долларов. Дополнительно обещана сумма до 370 млн долларов по мере продвижения проектов и их коммерческой реализации.
Учитывая обширную экспертизу обеих компаний в технологии биспецифических моноклональных антител, шансы на успех прогнозируются высокими. Так, в руках «Макродженикс» находится платформа DART (Dual-Affinity Re-Targeting, переориентирование с двойной аффинностью), позволяющая создавать молекулы с обширным набором механистических приложений:
- Переадресованная T-клеточная активация и киллинг. Иммунные эффекторные клетки вроде T-лимфоцитов наделяются способностью распознавать и связываться с экспрессированными на раковых клетках структурами, рекрутировать все типы цитотоксичности, запускать процессы активации, экспансии и уничтожения. Примером служит флотетузумаб (flotetuzumab) — лицензированный французской «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier), распознающий CD123 и CD3 и изучаемый в терапии острого миелолейкоза (AML) и миелодиспластического синдрома (MDS).
- Модулирование рецепторной сигнализации. Благодаря таргетированию двух различных участков молекулы или клетки осуществляется узурпирование управляемого последними сигнального пути. Допустим, экспериментальный MGD010 промотирует взаимодействие CD32B и CD79B, что необходимо для прерывания B-клеточной активации и иммунного ответа, возбужденных в случае аутоиммунных состояний.
- Одновременное таргетирование множества коингибирующих рецепторов или иммунных контрольных точек реализовано на примере прототипного MGD013, который блокирует белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и ген 3 активации лимфоцитов (LAG-3), таким образом характеризуясь синергизмом, чрезвычайно востребованным в иммуноонкологии.
- Таргетирование множества эпитопов патогена позволяет создавать молекулы, эффективно справляющиеся с различными инфекционными вариантами вируса или бактериальных токсинов.
На деловом пути «Макродженикс» встречались и неудачи. В августе 2017 года не сложилось партнерство с «Янссен» (Janssen), принадлежащей «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson): дувортуксизумаб (duvortuxizumab), нацеленный на CD19 и CD3, оказался нейротоксичен в ходе ранних клинических испытаний в лечении B-клеточных неоплазий. В сентябре 2016 года «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) отказалась от вышеупомянутого биспецифического MGD010. В октябре 2015 года «Сервье» вернула права на эноблитузумаб (enoblituzumab), таргетирующий иммунную контрольную точку B7-H3: сейчас «Макродженикс» занимается им самостоятельно, тестируя против солидных опухолей монотерапевтически и в сочетании с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб).
Зато в октябре 2017 года «Инсайт» (Incyte) подписала с «Макродженикс» (MacroGenics) крупное соглашение о лицензировании обыкновенного моноклонального антитела MGA012 против PD-1: авансом выданы 150 млн долларов, обещаны еще 750 млн долларов плюс роялти от продаж.
Вообще направление биспецифических моноклональных антител относится к весьма перспективным, однако в настоящее время на рынке присутствует лишь два готовых препарата: «Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб) против рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза из клеток-предшественников B-лимфоцитов среди пациентов без филадельфийской хромосомы и «Гемлибра» (Hemlibra, эмицизумаб) для профилактического предупреждения или снижения частоты эпизодов кровотечений при гемофилии A с ингибиторами к фактору свертывания крови VIII. Самый первый, появившийся в мае 2009 года «Ремоваб» (Removab, катумаксомаб), предназначенный для интраперитонеального лечения злокачественного асцита у пациентов с EpCAM-положительной карциномой, самоустранился из продажи по причине коммерческого провала.
Биспецифическими моноклональными антителами активно занимается канадская «Займворкс» (Zymeworks), успевшая подружиться с «Джонсон энд Джонсон», «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Илай Лилли» (Eli Lilly), «Селджен» (Celgene), «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo). Соглашения охватывают четыре десятка препаратов, способных приумножить капитал компании из Ванкувера на 5,5 млрд долларов.
