Канадская «Займворкс» (Zymeworks) предоставила «Янссен» (Janssen), входящей в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), доступ к своим фирменным биотехнологическим платформам Azymetric и EFECT для разработки биспецифических моноклональных антител. Соглашение, охватывающее шесть лекарственных соединений, предполагает, что биотехнологическое предприятие сможет заработать максимум 1,4 млрд долларов плюс роялти от продаж готовых лекарств, не считая уже полученного аванса в 50 млн долларов. Если всё пойдет успешно, у «Янссен» открыта возможность разработки еще двух антител.
В конце апреля «Займворкс» вышла на фондовой рынок, собрав 58,5 млн долларов. За это время котировки компании упали почти вдвое, что достаточно неожиданно. Ведь уже пять именитых фармацевтических компаний — «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Илай Лилли» (Eli Lilly), «Селджен» (Celgene), «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) — подружились с «Займворкс» для воплощения биспецифических моноклональных антител. Речь идет о совокупности из четырех десятков препаратов, которые способны приумножить капитал компании из Ванкувера на 5,5 млрд долларов.
Биотехнологическая платформа Azymetric позволяет конструировать гетеродимерные каркасы антител, подобных на иммуноглобулин G1 (IgG1) и состоящих из объединенных в одну молекулу двух различных тяжелых цепей для таргетирования на разные и неперекрывающиеся эпитопы. Это реализуется путем аминокислотных замен в CH3-регионе константного Fc-домена.
Azymetric-соединения, напоминающие обычные моноспецифические антитела, способны одновременно связываться с двумя различными мишенями, тем самым инициируя аддитивный и синергический терапевтические ответы. Azymetric-антитела самостоятельно собираются в единую молекулу с двумя разными Fab-доменами, включающими уникальные пары тяжелых и легких цепей. Их выпуск основывается на привычном производственном процессе традиционных моноклональных антител.
В отличие от других биспецифических решений платформа Azymetric совместима с альтернативными антигенсвязывающими форматами (например, Fab, scFv и VHH) и цитотоксическими конъюгатами (ADC).
Одновременное связывание с двумя рецепторами/лигандами и параллельная блокада множества сигнальных путей усиливает таргетированность и повышает эффективность на фоне снижения системной токсичности и нивелирования возможной лекарственной устойчивости.
Биотехнологическая платформа EFECT (Effector Function Enhancement and Control Technology) отталкивается от Fc-модификаций, избирательно модулирующих активность рекрутированных иммунных клеток, включая их активацию для усиления антителоопосредованной эффекторной цитотоксичности и их подавление для супрессии нежелательной эффекторной активности. Для этого в CH2-регион вносятся изменения, приводящие к взаимодействию антитела с Fc-гамма рецепторами (FcgR), экспрессирующими на поверхности иммуноцитов и компонентами пути комплемента (например, комплексом C1q).
На конвейере «Займворкс» есть экспериментальное биспецифическое антитело ZW25, сейчас проверяемое в клинических испытаниях фазы I на пациентах с местнораспространенным и/или метастатическим HER2-экспрессирующим онкологическим заболеванием, включая рак груди, желудка или желудочно-пищеводного соединения.
https://www.youtube.com/watch?v=WCfrrBL-a8k
ZW25 нацелено на два раздельных домена рецептора-2 эпидермального фактора роста человека (HER2) — протеина, отвечающего за рост раковых клеток и связанного с увеличенным риском рецидивов и плохого прогноза. Бипаратопный дизайн ZW25 наделяет его пригодностью в терапии опухолей с любыми уровнями экспрессии HER2 за счет формирования рецепторной кластеризации.
Для справки: у приблизительно 81% пациентов с диагнозом рака груди и 57% — рака желудка и пищеводно-желудочного соединения опухолевая HER2-экспрессия является низкой или промежуточной, и потому они не подпадают под категорию, которая отвечает на назначение препаратов вроде «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб) и «Перьеты» (Perjeta, пертузумаб).
Еще один актив «Займворкс», прототипный ZW33, представляет собой фактически ZW25, но нагруженный цитотоксическим агентом, доставляемым в HER2-экспрессирующие клетки.
Отрасль весьма активно занимается биспецифическими моноклональными антителами, однако в настоящее время на мировом рынке присутствуют лишь три таковых. Так, в мае 2009 года появился первый препарат этого класса — «Ремоваб» (Removab, катумаксомаб), разработанный немецкими «Трион фарма» (Trion Pharma) и «Фрезениус» (Fresenius) для интраперитонеального лечения злокачественного асцита у пациентов с EpCAM-положительной карциномой, если стандартная терапия не срабатывает. Трифункциональный катумаксомаб связывается с тремя различными типами клеток: адгезивной молекулой эпителиоцитов (EpCAM) на раковых клетках, CD3-антигеном на T-лимфоцитах, Fcγ-рецепторами (FcγR) I, IIa и III типа на антигенпрезентирующих клетках, таких как естественные киллеры, дендроциты, макрофаги.
В декабре 2014 года «Амджен» (Amgen) дала старт «Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб) против рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза из клеток-предшественников B-лимфоцитов среди пациентов без филадельфийской хромосомы. Блинатумомаб связывается с CD19-антигеном на клетках B-лимфоцитарного происхождения и CD3-антигеном на T-клетках.
Наконец, в ноябре 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало «Рош» (Roche) разрешение на «Гемлибра» (Hemlibra, эмицизумаб), связывающийся с факторами свертывания крови IXa и X и предназначенный для профилактического предупреждения или снижения частоты эпизодов кровотечений при гемофилии A с ингибиторами к фактору свертывания крови VIII.
