Главное

«АстраЗенека» (AstraZeneca) урегулировала судебные иски, полагающие, что популярные препараты от изжоги вызывают хроническую болезнь почек. Британо-шведский фармпроизводитель согласился выплатить 425 млн долларов, чтобы одновременно погасить свыше 11 тыс. претензий со стороны американских потребителей. Тем не менее один иск всё еще ожидается к рассмотрению в суде: первое заседание состоится в апреле 2024 года.

По мнению истцов, «АстраЗенека» должным образом не предупредила, что «Нексиум» (Nexium, эзомепразол) и «Прилосек» (Prilosec, омепразол), относящиеся к классу ингибиторов протонной помпы (ИПП), могут вызвать необратимое повреждение почек, способное прогрессировать до хронической болезни почек, а затем и терминальной стадии почечной недостаточности. Как утверждается, производитель был давно осведомлен, что эти препараты способны нанести вред почкам, но продолжал продвигать их как безопасные и эффективные.

В основном речь идет о том, что ИПП и их метаболиты накапливаются в пространствах между почечными канальцами, опосредуя развитие острого интерстициального нефрита (ОИН). Такое воспаление почек, зачастую трудно диагностируемое ввиду неспецифичности симптомов вроде усталости, тошноты и слабости, и потому оставляемое без лечения, может привести к серьезным проблемам с почками. Более того, повреждение почек при приеме ИПП может произойти без предваряющего ОИН.

Высказаны также претензии к феномену «рикошетной кислотной гиперсекреции», когда после прекращения приема ИПП секреция желудочной кислоты резко возрастает ввиду компенсаторного механизма, связанного с повышенной выработкой фермента гастрина. Другими словами, пациенты вынуждены продолжать прием ИПП физически зависимым образом — иначе течение заболевания только ухудшится.

Истцы жалуются, почему в инструкциях по медицинскому применению не только рецептурных ИПП, но даже их вариантов, отпускаемых без рецепта, и потому общедоступных, не содержится какого-либо предупреждения о вышеуказанных рисках.

Притязания истцов сводятся к тому, что ответчик, действовавший осознанно или по упущению, активно скрывал от пациентов и медицинского сообщества серьезные риски, связанные с применением ИПП. Если бы «АстраЗенека» соответствующим образом проинформировала о них (в том числе посредством рекламных и маркетинговых материалов и веб-публикаций), целевая аудитория потребителей эзомепразола и омепразола могла бы, обращаясь к разумной осмотрительности, избежать проблем со здоровьем. Тем более, что доступны альтернативы ИПП, такие как карбонат кальция и блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. Иначе, получается, указанные риски явились прямым и косвенным результатом действий, упущений и введения в заблуждение со стороны ответчика.

«АстраЗенека», защищающая бизнес, не признает никаких правонарушений, полагая, что поданные против нее иски «необоснованны».

Уолл-стрит отреагировал ростом биржевых котировок «АстраЗенека» на 1%: инвесторы положительно отреагировали на закрытие коллективного иска — иначе последующие разбирательства обошлись бы дороже.

По словам юристов, представлявших истцов, мировое соглашение с «АстраЗенека» отражает тот факт, что жертвы получили справедливую компенсацию за боль и страдания, а также свидетельствует о важности привлечения фармацевтических компаний к ответственности, когда они не предупреждают пациентов и врачей о рисках для здоровья, связанных с их продукцией.

Коллективный иск, обращенный против производителей ИПП, ранее был удовлетворен со стороны «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), «Пфайзер» (Pfizer) и «Проктер энд Гэмбл» (Procter & Gamble), которые совокупно выплатили пострадавшим 108,5 млн долларов.

В феврале 2015 года «АстраЗенека» заплатила правительству США 7,9 млн долларов за участие в схеме «откатов» менеджерам по пособиям на лекарственные средства (PBM), чтобы те позиционировали «Нексиум» как «единственный и уникальный» препарат в своих формулярах — в целях усиления его продаж.

Начиная с 2000 года, вся та деятельность «АстраЗенека», которая была признана юридически неправомочной, привела к штрафам или списаниям на сумму не менее чем 2 млрд долларов.

Среди множества незаконных поступков «АстраЗенека», административных или уголовных: зарплатная дискриминация сотрудников-женщин, в том числе небелой расы [1] [2]; загрязнение окружающей среды (выброс безводного аммиака) [3]; нелегальное и мошенническое продвижение антипсихотика «Сероквель» (Seroquel, кветиапин) среди детей и пожилых людей не по одобренным показаниям и с замалчиванием серьезных побочных эффектов препарата — посредством взяткодательства и стимулирующих выплат ответственным лицам [4] [5] [6] [7] [8]; коррупция в России и Китае с подкупом медицинских работников и денежными поощрениями чиновников [9]; заведомо ложное декларирование завышенных оптовых цен на лекарства [10] [11] [12] [13] [14].

Осторожно: эзомепразол и омепразол весьма небезопасны
Уголовные преступления Teva наказаны на четверть миллиарда долларов

Израильская фармкомпания заведомо незаконным и злонамеренным образом увеличивала и фиксировала цены на дженериковые препараты.

 

Клинические подробности

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) широко применяются во всём мире. Показания к их назначению включают такие заболевания, как диспепсия, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пищевод Барретта, эозинофильный эзофагит, стрессовый гастрит, а также гастриномы и другие состояния, вызывающие гиперсекрецию кислоты, включая синдром Золлингера — Эллисона.

ИПП эффективны для профилактики гастродуоденального повреждения слизистой оболочки, вызванного нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), и являются важным компонентом ряда антибактериальных схем для эрадикации Helicobacter pylori.

На мировом рынке представлено множество ИПП (в хронологическом порядке начала коммерческого использования): омепразол (omeprazole), лансопразол (lansoprazole), пантопразол (pantoprazole), рабепразол (rabeprazole), эзомепразол (esomeprazole), илапразол (ilaprazole), декслансопразол (dexlansoprazole).

Ингибиторы протонной помпы эффективно блокируют секрецию желудочной кислоты путем необратимого связывания и ингибирования водородно-калийного (H+/K+) АТФазного насоса, расположенного на люминальной поверхности мембраны париетальных клеток.

В ряде случаев прием ИПП сопровождается нежелательными явлениями (НЯ), некоторые из которых носят весьма серьёзный характер. Вот почему препараты этого класса в целом следует назначать в минимальной дозе и на минимальный срок, соответствующий утвержденным подходам к терапии заболеваний. В случае применения ИПП свыше шести месяцев их доза должна снижаться постепенно.

 

Желудочно-кишечные нежелательные явления

Clostridioides difficile и другие кишечные инфекции

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) ассоциировано с повышенным риском развития инфекции C. difficile — даже в отсутствие назначения антибиотиков [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]. Проходили сообщения о других кишечных инфекциях, включая сальмонеллез и кампилобактериоз [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Патофизиологический механизм остается неясным.

Метаанализ 50 обсервационных исследований установил, что применение ИПП достоверно ассоциировано с повышенным риском развития инфекции C. difficile: относительный риск (relative risk, RR) 1,3 (95% ДИ: 1,1–14). Риск инфекции C. difficile, по-видимому, выше при использовании ИПП по сравнению с антагонистами H2-гистаминовых рецепторов [8] [9].

Применение ИПП было ассоциировано с повышенным риском рецидивирующей инфекции C. difficile [9]. В метаанализе 16 обсервационных исследований, включавшем пациентов (n=7703) с инфекцией C. difficile, из которых у 20% (n=1525/7703) наблюдался ее рецидив, подавление выработки желудочной кислоты было достоверно связано с повышенным риском рецидива инфекции C. difficile: отношение шансов (odds ratio, OR) 1,5 (95% ДИ: 1,2–1,9) [18].

Впрочем, среди включенных в метаанализ исследований отмечалась значительная гетерогенность. В скорректированном анализе с использованием данных 9 исследований применение ИПП было ассоциировано с повышенным риском рецидивирующей инфекции C. difficile — после учета возраста пациентов и других сопутствующих заболеваний: OR 1,4 (95% ДИ: 1,1–1,8).

 

Микроскопический колит

Применение ИПП ассоциировано с микроскопическим колитом, включая лимфоцитарный и коллагеновый колит. В исследовании случай–контроль, включавшем случаи (n=95) микроскопического колита, подверженность воздействию ИПП была значительно выше у пациентов с микроскопическим колитом по сравнению с контрольной группой: эти препараты получали 38% человек против 13%; OR 4,5 (95% ДИ: 2,0–9,5) [19].

Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях методом случай–контроль, однако неясно, зависит ли эта связь от конкретного ИПП и существует ли зависимость доза–эффект, проистекающая из-за дозы либо длительности применения [20] [21].

 

Гипергастринемия

Индукция гипергастринемии была ассоциирована с карциноидными опухолями желудка у крыс. Однако эти наблюдения не могут быть обобщены на виды организмов с физиологией гастрина, более сходной с человеческой [22]. Хотя у пациентов, получавших омепразол в течение 11 лет, отмечалась гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток, дисплазии или неопластических изменений не наблюдалось [23]. Рост риска развития рака толстой кишки вследствие гипергастринемии также не установлен [24].

 

Атрофический гастрит

Пациенты, длительно принимающие ИПП, склонны к развитию хронического атрофического гастрита. Однако риск развития атрофического гастрита невелик, притом что даже если в редких случаях это и происходит, клинические последствия неясны [23] [25] [26].

 

Колонизация кишечника микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью

ИПП могут повышать риск колонизации кишечника микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Метаанализ 12 обсервационных исследований (n=22 405), осуществленный после учета возможных искажающих факторов, установил, что подавление кислотообразования повысило вероятность кишечного носительства мультирезистентных микроорганизмов порядка Enterobacterales (продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия [ESBL], карбапенемазы или плазмидоопосредованные бета-лактамазы AmpC) и ванкомицин-резистентных энтерококков: OR 1,74 (95% ДИ: 1,4–2,2) [27].

Возможные механизмы включают рост количества бактерий, выживающих после транзита из желудка в кишечник, вследствие снижения уровня желудочной кислоты под действием ИПП, а также прямое изменение состава кишечной микробиоты, приводящее к уменьшению среднего видового разнообразия.

 

Воспалительные заболевания кишечника

В исследовании, объединившем данные 3 обсервационных когорт и включавшем свыше 600 тыс. человек, наблюдавшихся в течение медианных 12 лет, риск развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) был повышен у лиц, регулярно принимавших ИПП, по сравнению с лицами, не принимавшими их: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,42 (95% ДИ: 1,22–1,65) [28].

Однако абсолютный риск развития ВЗК был низким, а индекс потенциального вреда (number needed to harm, NTT) составил 3770. Кроме того, отсутствие данных о дозировке ИПП не позволило оценить зависимость доза–эффект между применением ИПП и развитием ВЗК.

 

Мальабсорбция минералов и витаминов

Мальабсорбция магния

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) могут вызывать гипомагниемию вследствие снижения кишечной абсорбции [1]. Метаанализ 9 обсервационных исследований среди более чем 109 тыс. пациентов, установил, что у тех, кто принимал ИПП, риск развития гипомагниемии был значительно выше по сравнению с теми, кто их не принимал: относительный риск (risk ratio, RR) 1,43 (95% ДИ: 1,08–1,88) [2].

Клинические проявления гипомагниемии включают нервно-мышечную возбудимость (тремор, тетанию, судороги), слабость и апатию. Тяжелая гипомагниемия, вызванная ИПП, ассоциировано с удлинением QT-интервала и пируэтной тахикардией (torsades de pointes) [3] [4].

Риск развития гипомагниемии, по-видимому, возникает в основном у пациентов, длительно принимающих ИПП (обычно более одного года), однако сообщалось о случаях развития гипомагниемии в течение одного года после начала терапии ИПП [3] [5].

Данный потенциальный риск привел к появлению рекомендаций по мониторингу уровня магния в сыворотке крови у конкретных пациентов с высоким риском развития гипомагниемии.

 

Кальций и риск переломов

Хотя гипохлоргидрия теоретически снижает всасывание кальция, этот эффект, по-видимому, имеет значение только для всасывания нерастворимого в воде кальция (например, карбоната кальция) и может быть преодолен приемом слабокислой пищи [6]. На всасывание водорастворимых солей кальция или кальция, содержащегося в молочных продуктах, гипохлоргидрия, вызванная ИПП, не влияет. При необходимости приема кальция пациентами, получающим ИПП, можно использовать кальциевые добавки, для всасывания которых не требуется кислота: например, цитрат кальция.

Вызванная ИПП гипохлоргидрия может усиливать остеокластическую активность, тем самым снижая плотность костной ткани [7] [8]. Хотя зависимость между применением ИПП и переломами костей вполне вероятна, причинно-следственная связь не установлена [9]. Тем не менее, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обязало пересмотреть информацию о безопасности всех ИПП в связи с возможным ростом риска переломов бедра, запястья и позвоночника при использовании этих препаратов [10].

 

Связь ИПП с метаболизмом костной ткани и риском переломов

Нерастворимый кальций (например, карбонат кальция) требует кислотной среды для оптимального всасывания. В результате препараты, снижающие секрецию желудочной кислоты — ингибиторы протонной помпы (ИПП) и H2-блокаторы — могут уменьшать абсорбцию кальция. Поскольку с возрастом всасывание кальция снижается, дальнейшее снижение его абсорбции при приеме таких препаратов негативно сказывается на здоровье скелета, особенно у пожилых людей.

В некоторых [1], но не во всех [2] [3] исследованиях с применением ИПП было показано, что относительное всасывание (фракционная абсорбция) кальция снижается у женщин в постменопаузе. Возможным объяснением различий в результатах разных исследований является расхождение в условиях исследования, включая выбор изотопно-меченого кальция (капсулы карбоната кальция против раствора хлорида кальция), метод измерения (уровень изотопно-меченого кальция в сыворотке натощак против двух изотопных измерений во время еды), продолжительность (например, 7 против 30 дней), конкретный ИПП (омепразол против другого ИПП) и характеристики пациентов (средний возраст 76 против 58 лет). У здоровых людей, получавших омепразол, всасывание кальция из пищи (молока и сыра) не снижалось [4] [5]; это позволяет предположить, что прием пищи вызывает достаточное количество кислотной секреции для всасывания кальция, несмотря на терапию ИПП.

Более важным клиническим вопросом является влияние ИПП на риск переломов. В метаанализах исследований типа случай–контроль и когортных исследований риск переломов бедра, позвоночника и любого участка был умеренно, но всё равно значительно повышен у пациентов, принимавших ИПП: относительный риск (relative risk, RR) 1,30, 1,56 и 1,16 соответственно [6] [7] [8] [9]. В некоторых исследованиях [8] [10], но не в одном [11] риск был наиболее высоким у пациентов, длительно принимающих ИПП в высоких дозах. В одном исследовании риск был ограничен пациентами с как минимум еще одним фактор риска перелома бедра [12], а в другом — нынешними или бывшими курильщиками [8].

В крупнейшем проспективном когортном исследовании не было выявлено связи между применением ИПП и переломом бедра: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,00 (95% ДИ: 0,71–1,40) [13]. Однако применение ИПП было ассоциировано с повышенным риском клинических переломов позвонков (HR 1,47 [95% ДИ: 1,18–1,82]), запястья и других костей. При этом число событий, связанных с переломом бедра, было меньше по сравнению с переломами запястья, клиническими переломами позвоночника и общими переломами. Меньшее количество событий в сочетании с тем фактом, что принимавшие ИПП чаще, чем непринимавшие, получали гормональную терапию, могло снизить способность исследования выявить повышенный риск перелома бедра у принимавших ИПП.

H2-блокаторы в одних исследованиях были ассоциированы с повышенным риском перелома бедра: скорректированное отношение шансов (odds ratio, OR) 1,23 (95% ДИ: 1,14–1,39) [10] [12] [14]; тогда как вдругих — со сниженным [11] или неизменным [9] [13] риском.

В последующем анализе Национальной базы данных рецептов Дании одновременное применение ИПП и алендроната (alendronate) по сравнению с приемом только алендроната было ассоциировано с потерей защиты от перелома бедра: снижение риска перелома при приеме алендроната на 39% среди непринимавших ИПП — против снижения на 19% среди принимавших ИПП [15]. Одновременное назначение H2-блокаторов не изменило ответ на лечение алендронатом.

Хотя ассоциация между приемом ИПП и переломами вполне вероятна, эти обсервационные исследования всё же н