Главное
В начале октября 2024 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отрекомендовала применение вакцины R21/Matrix-M для профилактики малярии у детей. Речь идет о второй противомалярийной прививке, авторизованной главным медицинским регулятором планеты.
R21/Matrix-M, разработанная Оксфордским университетом при содействии множества партнеров, сокращает число симптоматических случаев малярии на 75% в течение 12 месяцев после трех доз, притом что после ревакцинации (четвертая доза) защита сохраняется еще как минимум на год.
Стоимость одной дозы R21/Matrix-M не превысит 2–4 доллара. Вакцина станет доступна к середине 2024 года — при условии согласия со стороны финансирующих организаций, ее закупающих. Вакцину уже одобрили регуляторы Ганы и Буркина-Фасо.
Два года назад, в начале октября 2021 года, ВОЗ авторизовала первую в мире противомалярийную вакцину — RTS,S/AS01, также известную как «Москвирикс» (Mosquirix), одобрив ее для профилактической защиты детей в странах Африки к югу от Сахары и других регионах с умеренно-высокой распространенностью малярийного паразита Plasmodium falciparum.
Недостаточная эффективность, непродолжительная по времени защита и высокая стоимость «Москвирикс» авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) привели к тому, что Фонд Билла и Мелинды Гейтс, один из крупнейших спонсоров вакцины (инвестиции превысили 200 млн долларов), в июле 2022 года отказался от финансовой поддержки ее распространения.
Клинические подробности
Согласно данным клинического исследования NCT03896724 фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого), проведенного среди проживающих в Буркина-Фасо детей (n=450) в возрасте 5–17 месяцев, защитная эффективность (предупреждение клинических проявлений малярии) вакцины R21 составила 74% (95% ДИ [здесь и далее]: 63–82) и 77% (67–84) — по прошествии 6 месяцев после трех доз прививки среди получивших адъювант Matrix-M (MM) в низкой (25 мкг) и высокой дозе (50 мкг) соответственно. По истечении 1 года после вакцинации эффективность оставалась высокой: 71% (59–79) и 77% (67–84).
После бустерной прививки (четвертой дозы), осуществленной до начала малярийного сезона, годичная защитная эффективность R21 сохранилась приблизительно на таком же уровне в группе низкой дозы MM и выросла в группе его высокой дозы: 70% (59–78) и 80% (72–85).
Что касается «Москвирикс» (Mosquirix), то, согласно результатам клинического исследования NCT00866619 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), ее годичная защитная эффективность оказалась равной 56% (51–60) среди детей (n=6000) в возрасте 5–17 месяцев. Если говорить о вакцинации детей (n=6003) в возрасте 6–12 недель, эффективность составила 31% (24–38).
Со временем профилактические свойства «Москвирикс» ослабевают. Так, в старшей возрастной категории, получившей бустерную (четвертую) дозу вакцины по прошествии 18 месяцев после основного курса прививки, защитный показатель опустился до 36% (32–41), тогда как среди тех, кто не прошел бустерную вакцинацию, — он снизился до 28% (23–33). В младшей возрастной категории эти показатели составили 26% (20–32) и 18% (12–24).
Экспертные комментарии
Малярия — одна из ведущих причин заболеваемости и смертности, особенно (95% случаев) в странах Африки. В 2021 году было зафиксировано 247 млн случаев малярии, 619 тыс. из которых закончились летальным исходом. Несмотря на наличие эффективной фармакотерапии противомалярийными лекарственными препаратами, только вакцинация может серьезно переломить ход борьбы с этой смертоносной паразитарной инфекцией [1] [2].
Малярийный плазмодий Plasmodium falciparum — сложный патоген с многочисленными механизмами ухода от надзора иммунной системы. Создание эффективной вакцины против этого паразита оставалось критически неразрешимой задачей на протяжении многих десятилетий [3].
Еще в 1980-х гг. «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) при участии НИИ сухопутных войск им. Уолтера Рида (WRAIR) разработала первую в мире противомалярийную вакцину — RTS,S/AS01, также известную как «Москвирикс» (Mosquirix).
Эта рекомбинантная субъединичная белковая вакцина направлена на циркумспорозоитный белок (CSP) P. falciparum, экспрессируемый паразитом на преэритроцитарной стадии [4]. В составе вирусо-подобных частиц (VLP) «Москвирикс» часть циркумспорозоитной последовательности (C-концевые и центральные участки области повторов) слита со свободным поверхностным антигеном вируса гепатита В (HBsAg) [5] [6]. Гибридный белок, индуцирующий выработку антител и T-клеток CD4+, специфичных к циркумспорозоиту, дополнен адъювантом AS01 [7] [8].
Применение «Москвирикс» характеризуется ограниченной эффективностью. Согласно наблюдениям в течение 48 месяцев, четыре дозы вакцины (прививка в 0-й, 1-й, 2-й и 20-й месяцы) обеспечили показатель защиты на уровне 36% и 26% — среди детей в возрасте 5–17 месяцев и младенцев в возрасте 6–12 недель соответственно. Три дозы вакцины (в 0-й, 1-й и 2-й месяцы) вывели защиту к 28% и 18% [9].
Назначение «Москвирикс» в ряде случаев отметилось ростом частоты менингита, церебральной малярии и повышенной смертностью среди девочек [9] [10] [11] [12] [13]. Был также вопрос о переходе к четырехдозовой вакцинации в целях повышения эффективности защиты.
В конце июля 2015 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) вынесло положительный вердикт в отношении «Москвирикс» для прививки детей в возрасте от 6 недель до 17 месяцев. Регулятор отметил, что, во-первых, противомалярийная вакцина должна использоваться только в тех регионах мира, где распространена малярия, вызываемая P. falciparum, и, во-вторых, вакцина попутно помогает защититься от инфицирования вирусом гепатита В, но не должна применяться только с этой целью [14].
Как бы то ни было, по-прежнему сохраняется острая необходимость в создании новых противомалярийных вакцин, которые могли бы достичь поставленной ВОЗ цели довести уровень профилактической защиты до 75% [15]. И новой вакцине R21/Matrix-M, кажется, это удалось.
VLP-вакцина R21, подкрепленная адъювантом Matrix-M (MM), обращается к такой же, как «Москвирикс», рекомбинантной CSP-структуре на базе HBsAg, но каждая ее частица формируется из одного слитого белка CSP–HBsAg, и потому вакцина содержит существенно больше CSP, то есть является более иммуногенной [16].
Что «Москвирикс», что R21 по сути представляют собой гибридные частицы, состоящие из смеси двух белков — определенной последовательности CSP и рекомбинантного немодифицированного HBsAg, но если в первой вакцине на долю CSP приходится лишь 20% [4] [17] [18], то во второй — уже больше, в том числе за счет повышения плотности CSP на VLP-поверхности. Избыток HBsAg, необходимый для образования частиц, привел к тому, что внушительная часть антительного ответа, индуцируемого «Москвирикс», направлена на HBsAg [19], тем самым препятствуя индукции CSP-специфического иммунитета.
В разработке R21 участвовали Институт Дженнера при Оксфордском университете, Кенийский медицинский исследовательский институт, Лондонская школа гигиены и тропической медицины, «Новавакс» (Novavax), Институт сыворотки Индии и НИИ здравоохранения (Буркина-Фасо).
Индийский институт сывороток готов выпускать свыше 100 млн доз R21/Matrix-M в год; в дальнейшем производство вырастет до 200 млн доз ежегодно. Доступность R21/Matrix-M ожидается в 2024 году: в начале года в некоторых странах (Буркина-Фасо, Гана, Нигерия), а затем, к середине, в остальных заинтересованных.
Стоимость вакцинации (рекомендован курс из четырех доз, в высокорисковых регионах — из пяти), укладывающаяся в диапазон от 2 до 4 долларов за дозу, приблизительно наполовину ниже цены «Москвирикс» (7,2 доллара за дозу). В любом случае бедные страны ничего не потеряют, ведь для них закупки R21/Matrix-M спонсируются международными благотворительными организациями. Так, благодаря финансовой поддержке Глобального альянса по вакцинам и иммунизации (GAVI) большинство африканских стран платят за противомалярийные (да и все прочие) вакцины 20 центов за дозу.
Появление новой противомалярийной вакцины чрезвычайно важно ввиду того, что доступность «Москвирикс» ограничена: на дату начала июля 2023 года к поставкам в 12 африканских стран на период 2023–2025 гг. зафрахтовано лишь 18 млн доз этой прививки. Производственные мощности «ГлаксоСмитКляйн» лимитированы 15 млн доз в год, и они вряд ли будут наращены в ближайшее время.
«ГлаксоСмитКляйн», инвестировавшая 700 млн фунтов (845 млн долларов) в разработку «Москвирикс», продолжавшуюся десятилетиями, нуждается в соответствующей модернизации производственных мощностей: было бы неразумным это делать до того момента, пока вакцина не получила официального одобрения, тем самым обозначив должный спрос. В любом случае «ГлаксоСмитКляйн» обязалась не добавлять к ценнику на «Москвирикс» более 5% от себестоимости.
К 2029 году аутсорсинговые площадки индийской «Бхарат байотек» (Bharat Biotech) будут налажены для выпуска «Москвирикс».
По словам отраслевых экспертов, малярия, будучи болезнью бедных, не привлекает бизнес с достаточной силой, и она не коронавирусная инфекция COVID-19, которая охватила весь мир, включая богатые страны, и которая наглядно продемонстрировала, как невероятно быстро ведется разработка большого числа разных вакцин — при наличии политической воли и финансирования.
Ежегодный мировой спрос на вакцины против малярии оценивается в 40–60 млн доз к 2026 году, притом что к 2030-му он вырастет, как прогнозируется, до 80–100 млн доз.
Следует понимать, что ни одна из противомалярийных вакцин не останавливает передачу инфекции, и потому одних только кампаний по иммунизации недостаточно для прекращения эпидемий. Борьба с заболеванием осложняется равно как участившимися сообщениями о резистентности к противомалярийным препаратам, так и распространением инвазивных видов комаров.
