Главное
«Бейфортус» (Beyfortus, нирсевимаб) — новый препарат, предназначенный для профилактики заболеваний нижних дыхательных путей, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у новорожденных и младенцев в течение их первого сезона РСВ.
Одна инъекция «Бейфортуса», реализующая пассивную иммунизацию против респираторно-синтициального вируса, на весь сезон РСВ наделит надежной защитой широкую популяцию новорожденных, включая здоровых и детей с особыми заболеваниями, рожденных в срок и недоношенных.
Нирсевимаб (nirsevimab) разработан «АстраЗенека» (AstraZeneca) совместно с «Санофи» (Sanofi).
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало маркетинговое разрешение «Бейфортусу» в конце октября 2022 года.
Министерство здравоохранения Канады одобрило «Бейфортус» в конце апреля 2023 года. Дополнительное показание у препарата следующее: профилактика РСВ-ассоциированных заболеваний нижних дыхательных путей у детей в возрасте до 24 месяцев, которые остаются уязвимыми к тяжелым заболеваниям в течение их второго сезона РСВ.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло регистрационное досье нирсевимаба в начале января 2023 года. Вердикт американского регулятора будет вынесен в третьем квартале.
Медицинская проблема респираторно-синцитиального вируса
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) обычно вызывает легкие симптомы, похожие на простуду. У большинства заболевших недомогание проходит за одну–две недели. Однако в случае детей грудного и раннего возраста, а также пожилых людей всё может оказаться куда как серьезнее: недостаточно активная или ослабленная иммунная система не справляется с вирусом, и это приводит к развитию среднего отита, бронхиолита, дыхательной недостаточности, пневмонии с тяжелым течением.
Острые респираторные инфекции нижних дыхательных путей, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом, являются ведущей причиной госпитализации и смерти детей в возрасте до одного года. При этом большинство госпитализаций из-за РСВ приходится на здоровых детей, родившихся в срок. [1] [2] [3] [4]
Ежегодно отмечается свыше 30 млн случаев РСВ-ассоциированных инфекций, из которых 3,2 млн требуют госпитализации и почти 120 тыс. заканчиваются летальным исходом у детей в возрасте до пяти лет (обычно до шестимесячного возраста). [5] Летальность по причине РСВ актуальна главным образом для стран с низким и средним уровнем дохода (LMIC), [6] причем половина смертей фиксируется за пределами больничного учреждения. [7]
В странах с высоким уровнем дохода (HIC) наибольшему риску заболевания РСВ-ассоциированными инфекциями подвержены младенцы, родившиеся недоношенными, а также дети с врожденными пороками сердца или хроническими заболеваниями легких, [8] синдромом Дауна, [9] нервно-мышечными расстройствами. [10]
Материнская иммунизация недостаточна для защиты недоношенных детей, поскольку трансплацентарная передача антител достигает зрелого уровня только к концу третьего триместра. [11]
У пожилых людей (старше 60 лет) бремя заболеваемости и смертности от РСВ-ассоциированных инфекций недооценивалось до недавнего времени. Сейчас, согласно модельным исследованиям, бремя РСВ сходно с бременем сезонного гриппа у лиц старше 65 лет. [12] [13] [14] Предварительные экономические оценки подтвердили потенциальную пользу вакцины против РСВ для пожилых людей, особенно в странах с высоким уровнем доходов. [15] [16]
Несмотря на устрашающее бремя РСВ-ассоциированных инфекций, фармацевтическая отрасль уже шесть десятков лет кряду не в силах предложить надежную защиту от респираторно-синцитиального вируса: эффективных и безопасных вакцин нет.
Сейчас умеренная профилактика РСВ осуществляется монокональным антителом «Синагис» (Synagis, паливизумаб), которое было одобрено в 1998 году и за которым стоит «АстраЗенека» (AstraZeneca). «Синагис» назначается внутримышечно один раз в месяц на всём протяжении РСВ-сезона, который в Северном полушарии обычно продолжается с октября–ноября по март–апрель. Снижение частоты РСВ-ассоциированных госпитализаций, обеспечиваемое «Синагисом» относительно плацебо, составляет объективно недостаточных 45–55%. [17] [18]
Ситуация с респираторно-синцитиальным вирусом осложняется еще и тем, что паливизумаб (по ряду объективных причин, в том числе экономических) разрешен для применения среди очень ограниченной популяции педиатрических пациентов (приблизительно 2%). Условия назначения «Синагиса» к началу РСВ-сезона таковы: преждевременно родившиеся и в возрасте до 6 месяцев; с бронхолегочной дисплазией и в возрасте до 2 лет; с гемодинамически значимым пороком сердца и в возрасте до 2 лет. [19] [20] [21] [22]
Другими словами, для профилактики РСВ у здоровых детей ничего не предложено.
Единственным одобренным лечением инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, является рибавирин, который затруднительно применять и который характеризуется весьма посредственной эффективностью. По итогам серьезные случаи РСВ предполагают исключительно поддерживающую симптоматическую терапию. [23]
В 2017 году общемировые прямые медицинские расходы, связанные с РСВ, включая больничное, амбулаторное и последующее лечение, среди детей младше 5 лет оценивались в 4,82 млрд евро. [24]
«Бейфортус»: механизм действия нирсевимаба
Нирсевимаб (nirsevimab, MEDI8897) — рекомбинантное человеческое моноклональное IgG1-антитело, нейтрализующее респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) путем связывания c высококонсервативным сайтом Ø эпитопа на антигенном оболочечном гликопротеине F вириона, необходимом для слияния патогена с клеткой-хозяина с последующим инфицированием. Нирсевимаб, в отличие от паливизумаба (palivizumab), связывается с вирусным белком слияния F в конформации «до слияния» (pre-fusion), а не «после слияния» (post-fusion), тем самым запирая белок F и блокируя вход вируса в клетку. [1]
Нирсевимаб, работающий по принципу пассивной вакцинации, характеризуется (благодаря модифицированному Fc-участку) длительным периодом полувыведения, потому одной его дозы должно хватать на весь РСВ-сезон, который обычно продолжается 5 месяцев в осенне-зимнем периоде.
«АстраЗенека» (AstraZeneca) завладела нирсевимабом, купив его у нидерладнской «Эйм терапьютикс» (AIMM Therapeutics) в 2014 году.
В марте 2017 года «Санофи» (Sanofi) подключилась к разработке нирсевимаба, заплатив «АстраЗенека» авансом 120 млн евро и пообещав еще 495 млн евро в случае успешности проекта. Расходы и доходы делятся пополам.
В ноябре 2018 года «АстраЗенека» избавилась от американских прав на «Синагис», продав их шведской «Соби» (Sobi, Swedish Orphan Biovitrum) за авансовых 1,5 млрд долларов и обещанных до 470 млн долларов по мере реализации препарата. Шведы также примкнули к проекту нирсевимаба: по мере его развития «Соби» выдаст «АстраЗенека» 345 млн долларов и будет получать 50% от его продаж в США.
«Бейфортус»: эффективность нирсевимаба в защите от респираторно-синцитиального вируса
Для получения регуляторного одобрения нирсевимаба были проведены несколько клинических испытаний, подтвердивших защитную эффективность «Бейфортуса» против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) в широкой педиатрической популяции.
MELODY
Опорное клиническое исследование MELODY (NCT03979313) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило здоровых детей (n=1490) в возрасте до года. К участию также были приглашены недоношенные дети (минимум 7-месячные), поскольку они находятся в группе повышенного риска осложнений РСВ.
Испытуемые получили внутримышечно плацебо либо нирсевимаб в дозе 50 мг (при весе менее 5 кг) или 100 мг (более 5 кг).
Первичная конечная точка была установлена частотой острых респираторных инфекций нижних дыхательных путей, наличие которых фиксировалось в течение 150 дней после осуществления профилактики и которые подтверждались положительным ПЦР-результатом на РСВ, наличием признаков инфекции и клинической картины тяжелого респираторного заболевания.
«Бейфортус» опередил плацебо, обеспечив статистически значимое снижение случаев инфекций нижних дыхательных путей, вызванных РСВ у здоровых детей, доношенных или недоношенных. С заболеванием столкнулись 1,2% младенцев (n=12/994) в группе нирсевимаба — против 5,0% (n=25/496) в контрольной группе. Таким образом, защитная эффективность «Бейфортуса» составила 74,5% (95% ДИ: 49,6–87,1; p<0,001).
Младенцы, получившие профилактическое назначение нирсевимаба, характеризовались сниженным на 77% относительно плацебо риском развития РСВ-ассоциированной инфекции нижних дыхательных путей, требующей медицинской помощи: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,23 (95% ДИ: 0,12–0,47).
«Бейфортус» защитил от необходимости в госпитализации на 62,1% (95% ДИ: −8,6 — 86,8; p=0,07).
HARMONIE
Продолжающееся масштабное клиническое испытание HARMONIE (NCT05437510) фазы IIIb (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) тестирует нирсевимаб в реальных условиях среди младенцев (n=22000) в возрасте до 12 месяцев в задаче предупреждения госпитализации по причине инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП), вызванных РСВ. Сравнение осуществляется с группой, не получающей никакой профилактики.
В период РСВ-сезона 2022–2023 гг. одна доза нирсевимаба сократила на относительных 83,21% (95% ДИ: 67,77–92,04; p<0,001) указанную частоту госпитализаций — среди более чем 8 тыс. младенцев.
Нирсевимаб снизил частоту госпитализаций ввиду РСВ-ассоциированных ИНДП, протекающих в тяжелой форме (уровень кислорода ниже 90% с необходимостью дополнительной оксигенации), на относительных 75,71% (95% ДИ: 32,75–92,91; p<0,001).
Снижение частоты ИНДП по любой причине составило относительных 58,04% (95% ДИ: 39,69–71,19; p<0,001)
NCT02878330
Клиническое исследование NCT02878330 фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) установило, одна доза нирсевимаба снизила частоту развития требующих медицинской помощи РСВ-ассоциированных инфекций нижних дыхательных путей у здоровых недоношенных детей (n=1453) на 70,1% (95% ДИ: 52,3–81,2) в сравнении с плацебо в период 150 дней после профилактики: инфекция развилась у 2,6% испытуемых — против 9,5% в группе плацебо (p<0,001).
«Бейфортус» на 78,4% (95% ДИ: 51,9–90,3) сократил необходимость в госпитализации: 0,8% случая против 4,1% (p<0,001).
MEDLEY
Клиническое исследование MEDLEY (NCT03959488) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) сравнило нирсевимаб с паливизумабом среди высокорисковых детей (n=925), либо преждевременно родившихся и столкнувшихся с первым в своей жизни РСВ-сезоном, либо с хроническим заболеванием легких или гемодинамически значимым врожденным пороком сердца и столкнувшихся с первым или вторым РСВ-сезоном.
По итогам медицинская помощь ввиду РСВ-ассоциированной инфекции нижних дыхательных путей потребовалась 0,6% пациентов (n=4/616) в группе нирсевимаба — против 1,0% (n=3/309) в группе паливизумаба.
Сывороточный уровень нирсевимаба по прошествии 150 дней был сопоставим с таковым, наблюдавшимся в клиническом испытании MELODY. Это указало на то, что защитная эффективность, предоставленная «Бейфортусом» высокорисковым детям, аналогична той, которую он обеспечил среди здоровых или недоношенных.
Экспертные комментарии
Ключевой вопрос с коммерческим будущим нирсевимаба лежит в плоскости ценообразования. Фармразработчикам придется убедить системы здравоохранения в оправданности расходов на «Бейфортус», стоимость которого, как и любого иного моноклонального антитела, выше, чем у вакцин против респираторно-синцитиального вируса (РСВ), которые всё еще не предложены.
В сезон РСВ педиатрические отделения больниц переполнены детьми с этим заболеванием, потому государствам придется балансировать между возможностью снизить бремя инфекции, но выделить существенные деньги из бюджета. В целом интерес к нирсевимабу большой: не исключено, проявит интерес Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ).
Если в 2020 году рынок профилактики РСВ оценивался в 455 млн долларов, то к 2030 году он вырастет, как прогнозируется, до 6,3 млрд долларов — благодаря появлению равно как нирсевимаба, так и вакцин. Половина продаж придется на «Бейфортус».
Тем временем завершающую клиническую проверку проходит клесровимаб (clesrovimab, MK-1654) — моноклональное антитело разработки «Мерк и Ко» (Merck & Co.), таргетированное на F-белок в конформациях «до слияния» и «после слияния», связывающее его в высококонсервативном сайте IV и располагающее Fc-модификацией для продленного периода полувыведения. [1] [2] [3]
Клесровимаб тестируется в двух клинических испытаниях: NCT04767373 фазы IIb/III и NCT04938830 фазы III — соответственно среди здоровых младенцев (включая родившихся преждевременно) и младенцев, находящихся в группе высокого риска развития тяжелого заболевания. Первое исследование сравнивает клесровимаб с плацебо, второе — с паливизумабом.
Клиническое исследование NCT04086472 фазы II подтвердило эффективность клесровимаба в ходе провокации здоровых добровольцев интраназальной инокуляцией штаммом Memphis 37b РСВ серотипа А.
В конце 2018 года нидерландский Университетский медицинский центр Утрехта (UMCU) запустил клиническое исследование NTR7403 фазы II в целях проверки интраназальной рецептуры паливизумаба (palivizumab), который ежедневно закапывался в нос недоношенным детям. Результаты неизвестны.
Продолжается клиническое исследование NCT05118386 фазы I, спонсируемое Фондом Билла и Мелинды Гейтс и изучающее моноклональное антитело RSM01 среди младенцев. RSM01, таргетированное на сайт Ø белка F в конформации «до слияния», ориентировано на страны с низким и средним уровнем дохода (LMIC), и потому предполагаемая цена одной дозы препарата, который, благодаря Fc-модификации, должен защищать в течение всего РСВ-сезона, не превысит 5 долларов.