Общая информация о миастении гравис
Миастения гравис — редкое (150–250 случаев на миллион) аутоиммунное заболевание, поражающее нервно-мышечные синапсы и характеризующееся патологически быстрой и безболезненной утомляемостью скелетной мускулатуры.
Признаки и симптомы миастении гравис манифестируют, зачастую затрагивая органы зрения, проявляясь птозом и диплопией. У пациентов с миастенией гравис в 60–70% случаев обнаруживают гиперплазию тимуса, а в 10–12% — тимому.
У 85% пациентов после постановки диагноза миастении гравис она в течение двух лет прогрессирует до генерализованной формы, которая вовлекает бульбарные расстройства и проблемы с мускулатурой конечностей. У двух третей больных миастения гравис достигает своей максимальной тяжести в течение первого года. Миастенический кризис в виде дыхательной недостаточности случается у 20% пациентов — обычно в первый год заболевания.
Этиология и патогенез миастении гравис
Миастения гравис, будучи приобретенной синопатией, вызывается B-клеточно-опосредованной T-клеточно-зависимой иммунологической атакой с выработкой высокоаффинных аутоантител, направленных против компонентов нервно-мышечных синапсов и блокирующих передачу сигналов в последних.
У 80–90% пациентов обнаруживаются аутоантитела против никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (AChR). Аутоантитела вызывают дисфункцию нервно-мышечного синапса посредством блокирования связывания ацетихолина со своим рецептором, кросс-связывания и интернализации AChR, активирования системы комплемента.
Реже иммунная система вырабатывает аутоантитела против мышечно-специфической рецепторной тирозинкиназы (MuSK) — трансмембранного постсинаптического компонента нервно-мышечного синапса.
При отсутствии аутоантител против AChR и MuSK, что встречается в 6–12% случаев, миастения гравис носит название серонегативной. При таком заболевании встречаются аутоантитела против белка 4, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности (LRP4), кортацина (cortactin), титина (titin), миозина (myosin), альфа-актина (alpha actin), актина (actin), рапсина (rapsyn), гравина (gravin), рецептора рианодина (ryanodine). Указанные аутоантитела могут обнаруживаться и при серопозитивной миастении гравис.
Лечение миастении гравис
Следует избегать специфических лекарственных препаратов (таковых весьма много) или использовать их с осторожностью (особенно определенные антибиотики), которые могут усугубить миастению гравис либо помешать медикаментам, применяемым в ее терапии.
Тимэктомия (удаление вилочковой железы) может увеличить шансы на улучшения или ремиссию. Она рекомендована пациентам с тимомой. Без тимомы тимэктомия является опциональным вариантом и может быть эффективна в случае повышенного уровня аутоантител против AChR.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEI), такие как пиридостигмин (pyridostigmine) и неостигмин (neostigmine), являются первоочередными в лечении миастении гравис вне зависимости от ее подтипа.
При более тяжелом течении заболевания или если не работают ингибиторы ацетилхолинэстеразы рекомендована иммуносупрессивная терапия. Она представлена пероральными кортикостероидами, как то: преднизолон (prednisolone), преднизон (prednisone), метилпреднизолон (methylprednisolone) — и другими иммуноподавляющими препаратами, как то: азатиоприн (azathioprine), циклоспорин (cyclosporine), микофенолата мофетил (mycophenolate mofetil, MMF), ритуксимаб (rituximab), циклофосфамид (cyclophosphamide), метотрексат (methotrexate), такролимус (tacrolimus).
При кризисе миастении гравис (тяжелых обострениях) применяются внутривенные иммуноглобулины, плазмаферез и плазмообмен.
«Солирис» (Soliris, экулизумаб), моноклональное антитело против компонента 5 системы комплемента (C5) авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), принадлежащей «АстраЗенека» (AstraZeneca), улучшает симптоматику рефрактерной миастении гравис и одобрен для лечения генерализованной миастении гравис с AChR-аутоантителами.
Альтернативным «Солирису» препаратом, на который «Алексион» переводит всех пациентов, придерживающихся лечения экулизумабом (ввиду истечения его патентной защиты), является «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб). Равулизумаб (ravulizumab), моноклональное антитело против С5, более удобен для применения: в поддерживающей дозе «Ултомирис» назначается каждые 8 недель, тогда как «Солирис» — каждые 2 недели.
Для лечения генерализованной миастении гравис с AChR-аутоантителами разрешен препарат «Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод). Эфгартигимод (efgartigimod), разработанный голландской «Ардженекс» (Argenx), представляет собой фрагмент человеческого IgG-антитела против неонатального Fc-рецептора (FcRn).
Опасные лекарства при миастении гравис
Многие лекарственные препараты могут обострять или индуцировать миастению гравис. К таким опасным медикаментам относятся:
Антибиотики
- аминогликозиды, включая гентамицин (gentamicin), неомицин (neomycin), тобрамицин (tobramycin);
- фторхинолоны, включая ципрофлоксацин (ciprofloxacin), левофлоксацин (levofloxacin), норфлоксацин (norfloxacin);
- колистин (colistin);
- линкомицины, включая клиндамицин (clindamycin);
- макролиды: эритромицин (erythromycin), кларитромицин (clarithromycin), телитромицин (telithromycin);
- пенициллины, включая ампициллин (ampicillin) и имипинем (imipenem) с циластатином (cilastatin);
- полимиксины;
- тетрациклины.
Другие антибактериальные препараты
- эметин (emetine);
- имихимод (imiquimod);
- ритонавир (ritonavir).
Противоревматологические и иммуносупрессивные препараты
- хлорохин (chloroquine);
- пеницилламин (penicillamine);
- интерфероны.
Сердечно-сосудистые препараты
- цибензолин (cibenzoline);
- лидокаин (lidocaine) при системном введении;
- прокаинамид (procainamide);
- пропранолол (propranolol) и другие бета-блокаторы;
- хинидин (quinidine);
- верапамил (verapamil);
- бретилиум (bretylium).
Неврологические и психоактивные препараты
- хлорпромазин (chlorpromazine);
- литий (lithium);
- фенитоин (phenytoin);
- тригексифенидил (trihexyphenidyl);
- триметадион (trimethadione).
Статины
- аторвастатин (atorvastatin);
- ловастатин (lovastatin);
- мевастатин (mevastatin);
- питавастатин (pitavastatin);
- правастатин (pravastatin);
- розувастатин (rosuvastatin);
- симвастатин (simvastatin);
- флувастатин (fluvastatin);
- церивастатин (cerivastatin).
Прочие препараты
- апротинин (aprotinin);
- йодсодержащие контрастные вещества;
- левоноргестрел (levonorgestrel);
- магний (magnesium), включая сульфат магния (magnesium sulfate);
- метоксифлуран (methoxyflurane);
- пирантел (pyrantel).
Среди других лекарственных препаратов, связанных, возможно, с индуцированием или обострением миастении гравис (согласно отдельным случаям):
- антихолинергические средства, включая офтальмологический пропаракаин (proparacaine);
- пропафенон (propafenone);
- декстрокарнитин (dextrocarnitine) с левокарнитином (levocarnitine), но не сам левокарнитин;
- интерферон альфа (interferon alfa);
- метокарбамол (methocarbamol);
- миорелаксанты типа векурония бромида (vecuronium bromide);
- трансдермальный никотин.
