«Вивгарт»: новый препарат для лечения миастении гравис

Главное

Голландская «Ардженекс» (Argenx) выпустила «Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с генерализованной миастенией гравис и аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR).

«Вивгарт» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Курс лечения «Вивгартом» предполагает внутривенное вливание препарата один раз в неделю на протяжении месяца.

Годовая стоимость «Вивгарта», который поступит в продажу в январе 2022 года, для типичного пациента в США составляет 225 тыс. долларов. Для сравнения: годовой курс лечения миастении гравис при помощи «Солириса» (Soliris, экулизумаб) — до этого момента единственного специализированного препарата против данного аутоиммунного заболевания — обходится в 470 тыс. долларов.

Одобрение «Вивгарта» в Европейском союзе ожидается во второй половине 2022 года, в Японии — в первом квартале 2022-го. К середине следующего года «Ардженекс» намеревается отправить досье для регистрации «Вивгарта» в Китае и Израиле.

 

«Вивгарт»: механизм действия эфгартигимода

Эфгартигимод (efgartigimod, ARGX-113) представляет собой фрагмент человеческого IgG-антитела против неонатального Fc-рецептора (FcRn).

Неонатальный Fc-рецептор, также известный как рецептор Брамбелла и кодируемый геном FCGRT, представляет собой рецептор Fc-фрагмента иммуноглобулина G (IgG). Его структура подобна на таковую молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и ассоциирована с бета-2-микроглобулином (B2M). На ранних этапах жизни организма FcRn обеспечивает усвоение антител IgG из крови или молока матери, во взрослом организме играет важную роль в поддержании гомеостаза антител этого изотипа и сывороточного альбумина, защищая их от преждевременной деградации.

FcRn, участвующий в процессинге и презентации антигенов, вовлечен в активацию T-лимфоцитов CD4⁺ and CD8⁺ и запуск стимулирования синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов этими клетками. FcRn-опосредованное представление антигенов также вносит вклад в продукцию IgG B-лимфоцитами и поддержание иммунного IgG-ответа.

FcRn фактически спасает IgG от распада, связывая их с эндосомами и возвращая в кровоток, тем самым продлевая время полужизни. При аутоиммунных состояниях, когда организм ошибочно вырабатывает патогенные IgG-антитела к собственным тканям, FcRn вносит существенный вклад в хронический процесс, предотвращая лизосомальное разрушение указанных IgG-антител. Соответственно имеет смысл блокировать взаимодействие между FcRn и IgG.

Эфгартигимод, будучи Fc-фрагментом IgG1, выступает в роли естественного лиганда FcRn. Молекула сделана так, чтобы характеризоваться увеличенным сродством к FcRn по сравнению с эндогенным IgG в целях конкурирования со связыванием последнего, что приводит к снижению рециркуляции IgG и увеличению его деградации.

 

«Вивгарт»: эффективность и безопасность эфгартигимода в лечении миастении гравис

Клиническое исследование ADAPT (NCT03669588) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило эффективность и безопасность эфгартигимода в лечении генерализованной миастении гравис у взрослых пациентов (n=167).

До скрининга участники должны были придерживаться стабильной терапии миастении гравис при помощи ингибиторов ацетилхолинэстеразы, кортикостероидов или нестероидных иммуносупрессивных препаратов.

Испытуемым назначали внутривенные инфузии эфгартигимода или плацебо.

Эффективность лечения оценивалась изменением общего балла по шкале повседневной активности при миастении гравис (MG-ADL) среди пациентов с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR). Ответившими на лечение считались те испытуемые, которые показали снижение балла MG-ADL на 2 пункта и более, фиксируемое на протяжении не менее чем 4 недель подряд, причем первое такое снижение должно было произойти в течении одной недели после последнего вливания препарата в очередном цикле терапии.

В первом терапевтическом цикле пропорция ответивших на лечение пациентов в группе «Вивгарта» составила 67,7% — против 29,7% в группе плацебо (p<0,0001). Отношение шансов (odds ratio, OR) получилось равным 4,95 (95% ДИ: 2,21–11,53).

Кроме того, 40% испытуемых в группе эфгартигимода вышли к общему баллу MG-ADL 0 или 1 (минимальная выраженность симптомов) — против 11% в группе контроля (p<0,0001).

Эффективность лечения также подтверждалась изменением общего балла по шкале количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении гравис (QMG), оценивающей мышечную слабость. Ответившими на лечение считались те пациенты, которые продемонстрировали снижение балла QMG на 3 пункта и более, отмечаемое на протяжении не менее чем 4 недель подряд, при этом первое такое снижение должно было произойти в период одной недели после последней инфузии препарата в очередном цикле терапии.

В первом терапевтическом цикле пропорция ответивших на лечение пациентов в группе «Вивгарта» составила 63,1% — против 14,1% в группе плацебо (p<0,0001). Показатель OR вышел к 10,84 (95% ДИ: 4,18– 31,20).

Среди AChR-положительных пациентов усредненное максимальное снижение уровня иммуноглобулина G (IgG) составило 61,3%, AChR-антител — 57,6%.

Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение эфгартигимода: инфекции респираторного тракта (у 33% пациентов — против 29% в группе плацебо), головная боль (32% против 29%), инфекции мочевыводящих путей (10% против 5%), парестезия (7% против 5%), миалгия (6% против 1%).

 

Эфгартигимод: что дальше

«Ардженекс» продолжает осуществлять масштабную клиническую программу эфгартигимода, проверяя в том числе его более удобную подкожную рецептуру, реализованную благодаря технологии лекарственной доставки ENHANZE, придуманной «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics).

Эфгартигимод проходит ряд клинических испытаний экспериментального лечения таких аутоиммунных заболеваний, как первичная иммунная тромбоцитопения, пузырчатка обыкновенная и пузырчатка эксфолиативная, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, буллёзная пузырчатка, идиопатическая воспалительная миопатия (миозит).

 

Эфгартигимод: рыночные перспективы и конкуренция

Согласно отраслевым прогнозам, реализация препарата «Вивгарт» для лечения миастении гравис выйдет на уровень 2,1 млрд долларов к 2026 году.

Если говорить о секторе лекарственных препаратов, таргетированных на FcRn и проверяемых в лечении миастении гравис, ближайшим конкурентом эфгартигимода является экспериментальный розаноликсизумаб (rozanolixizumab, UCB7665) — моноклональное антитело против FcRn, которым занимается бельгийская «ЮСиБи» (UCB). Его «фишкой» является подкожный способ введения, хотя назначение препарата осуществляется ежедневно.

Розаноликсизумаб, успешно прошедший клиническое исследование MycarinG (NCT03971422) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) в лечении генерализованной миастении гравиc, готовится к регистрации: досье в США, Европу и Японию намечено к отправке в третьем квартале 2022 года.

В клиническом испытании NCT03052751 фазы II пропорция пациентов, ответивших на лечение (изменение общих баллов на не менее чем 3 пункта), оказалась больше в группе розаноликсизумаба, чем плацебо: MG-ADL (48% против 14%), QMG (38% против 23%), композитная шкала оценки при миастении гравис (MGC) [48% против 27%].

«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) трудится над нипокалимабом (nipocalimab, JNJ-80202135, M281) — моноклональным антителом против FcRn, разработанным «Момента фармасьютикалс» (Momenta Pharmaceuticals), которая была куплена в октябре 2020 года за 6,5 млрд долларов.

Нипокалимаб, который проходит клиническое исследование NCT04951622 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) в лечении генерализованной миастении гравис, назначается внутривенно один раз в 2 или 4 недели.

Клиническое испытание Vivacity-MG (NCT03772587) фазы II продемонстрировало, что нипокалимаб привел к устойчивому снижению общего балла MG-ADL минимум на 2 пункта у 51,9% пациентов — против 15,4% в группе плацебо.

«Имьюновант» (Immunovant) как часть «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) занимается батоклимабом (batoclimab, IMVT-1401, RVT-1401, HL161) — моноклональным антителом против FcRn, разработанным корейской «Ханол байофарма» (HanAll Biopharma), аффилированной с «Тэвун фармасьютикал» (Daewoong Pharmaceutical). Батоклимаб назначается подкожными инъекциями один раз еженедельно или каждые 2 недели.

В клиническом испытании ASCEND MG (NCT03863080) фазы IIa в группе батоклимаба на лечение генерализованной миастении гравис ответили (снижение общего балла MG-ADL хотя бы на 2 пункта) 60% пациентов — против 20% в группе плацебо. Клиническое исследование фазы III намечено к запуску в начале 2022 года.

«Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), ныне принадлежащая «АстраЗенека» (AstraZeneca), пробует силы с ориланолимабом (orilanolimab, ALXN1830, SYNT-001) — моноклональным антителом против FcRn, разработанным купленной «Синтимьюн» (Syntimmune). Ориланолимаб назначается подкожными инъекциями.

Клиническое исследование NCT04982289 фазы IIa, изучающее ориланолимаб в лечении генерализованной миастении гравис и временно остановленное из-за пандемии COVID-19, будет перезапущено в 2022 году.