Главное

«Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод альфа) и «Вивгарт Хайтруло» (Vyvgart Hytrulo, эфгартигимод альфа + гиалуронидаза) — новые лекарственные препараты, предназначенные для лечения взрослых пациентов с генерализованной миастенией гравис и аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR).

«Вивгарт» и «Вивгарт Хайтруло» различаются способом применения: первый назначается внутривенными инфузиями один раз в неделю, второй — подкожными инъекциями один раз в неделю.

«Вивгарт» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2021 года.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало маркетинговое разрешение «Вивгарту» в начале августа 2022 года, правда, в качестве терапии, добавочной к стандартному лечению генерализованной миастении гравис с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору.

«Вивгарт Хайтруло» заручился поддержкой FDA в середине июня 2023 года. EMA вынесло положительный вердикт в отношении подкожной версии «Вивгарта» в середине ноября 2023 года.

Эфгартигимод альфа (efgartigimod alfa) разработан голландской «Ардженекс» (Argenx).

Для типичного пациента в США годовая стоимость «Вивгарта» и «Вивгарта Хайтруло» составляет 225 тыс. долларов.

 

Эфгартигимод альфа: механизм действия при генерализованной миастении гравис

Генерализованная миастения гравис — редкое хроническое аутоиммунное заболевание, вызывающее изнурительную и потенциально опасную для жизни мышечную слабость, влияющую на подвижность глаз, глотание, речь, способность передвигаться и дыхательную функцию, что значительно ухудшает независимость и качество жизни [1].

У большинства пациентов (приблизительно 85%) с генерализованной миастенией гравис присутствуют аутоантитела класса IgG, чаще всего направленные против никотинового ацетилхолинового рецептора (AChR) скелетных мышц и реже — против мышечноспецифической тирозинкиназы (MUSK; 1–10% случаев) и липопротеин-родственного белка 4 (LRP4; 1–3% случаев) [2] [3].

При генерализованной миастении гравис аутоантитела оказывают прямое патогенное действие, такие как функциональная блокада, ускоренная интернализация и деградация AChR, а также активация системы комплемента. Всё это приводит к снижению плотности функциональных AChR и повреждению нервно-мышечного соединения, что отражается соответствующим нарушением нервно-мышечной передачи [4] [5] [6] [7]. Большинство антител к AChR и LRP4 относятся к подтипу IgG1, который активирует комплемент, тогда как подтип IgG4, к которому относятся антитела к MUSK, не активирует его [2] [8] [9] [10].

Существующие методы лечения генерализованной миастении гравис, включая кортикостероиды и нестероидные иммуносупрессивные препараты (НМИП), широко подавляют иммунную систему и не направлены избирательно на IgG-аутоантитела, которые занимают центральное место в патофизиологии этого заболевания. Эти методы лечения зачастую не обеспечивают достаточного облегчения симптомов и ассоциированы с такими тяжелыми нежелательными явлениями, как непереносимость глюкозы, увеличение веса, гипертония, остеопороз, желудочно-кишечные расстройства, брадикардия и почечная дисфункция, что в целом ограничивает их применение [7].

Другой терапевтический подход заключается в блокировании активации комплемента, направленной на один из нижележащих патогенных путей, запускаемых антителами к ацетилхолиновым рецепторам [11] [12].

Как бы то ни было, сохраняется существенная неудовлетворенная медицинская потребность в вариантах лечения генерализованной миастении гравис, которые были бы эффективными, таргетными, хорошо переносимыми и могли бы использоваться среди широкой популяции пациентов [2] [13] [14].

Неонатальный Fc-рецептор (FcRn), также известный как рецептор Брамбелла и кодируемый геном FCGRT, — это молекула, структура которой подобна на таковые у молекул главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I). На ранних этапах жизни организма FcRn обеспечивает усвоение IgG-антител из крови или молока матери, во взрослом организме играет важную роль в поддержании гомеостаза антител этого изотипа и сывороточного альбумина, защищая их от преждевременного распада (деградации). Неонатальный Fc-рецептор обеспечивает рециркуляцию иммуноглобулина G (IgG), увеличивая период его полувыведения приблизительно в четыре раза по сравнению с другими иммуноглобулинами, которые не рециркулируются посредством FcRn: например, иммуноглобулином M (IgM) и иммуноглобулином A (IgA) [15].

FcRn, участвующий в процессинге и презентации антигенов, вовлечен в активацию T-лимфоцитов CD4+ and CD8+ и запуск стимулирования синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов этими клетками. FcRn-опосредованное представление антигенов также вносит вклад в IgG-выработку B-лимфоцитами и поддержание иммунного IgG-ответа.

После поглощения клетками Fc-область IgG-антитела связывается с двумя Fc-рецепторами в кислых условиях в эндосоме [16]. IgG-антитела, связанные с FcRn, спасаются от лизосомальной деградации и высвобождаются при физиологическом pH за пределами клетки [17] [18] [19] [20].

Другими словами, FcRn поддерживает наличие IgG-аутоантител при IgG-опосредованных заболеваниях, таких как генерализованная миастения гравис. Терапевтическая полезность удаления аутоантител при генерализованной миастении гравис была продемонстрирована эффективностью плазмообмена и иммуноадсорбции, но их применение ограничено доступностью и необходимостью в специализированных учреждениях [21]. Блокирование FcRn — рациональный терапевтический подход, направленный на ключевой патогенетический фактор генерализованной миастении гравис.

Эфгартигимод альфа (efgartigimod alfa, ARGX-113) — это Fc-фрагмент человеческого IgG1-антитела, являющийся естественным лигандом FcRn и разработанный голландской «Ардженекс» (Argenx) для повышения сродства к FcRn по сравнению с эндогенным IgG при сохранении характерной зависимости от рН. Эфгартигимод альфа конкурирует со связыванием эндогенного IgG, тем самым снижая рециркуляцию IgG и увеличивая его деградацию [22].

В клинических испытаниях фазы I и II, NCT03457649 и NCT02965573, эфгартигимод альфа значительно снизил концентрацию всех подтипов IgG без снижения уровня других иммуноглобулинов или альбумина, рециркуляция которого также обеспечена FcRn. Указанные снижения привели к клинически значимым и устойчивым улучшениям симптомов генерализованной миастении гравис и повседневной жизнедеятельности [22] [23].

Добавление гиалуронидазы к эфгартигимоду альфа позволило «Ардженекс» выпустить более удобную подкожную версию внутривенного препарата «Вивгарт» (Vyvgart) в лице лекарственного средства «Вивгарт Хайтруло» (Vyvgart Hytrulo).

 

Эфгартигимод альфа: эффективность и безопасность лечения генерализованной миастении гравис

«Вивгарт»

Опорное клиническое исследование ADAPT (NCT03669588) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило эффективность и безопасность эфгартигимода альфа в лечении генерализованной миастении гравис у взрослых пациентов (n=167).

До скрининга участники должны были придерживаться стабильной терапии генерализованной миастении гравис при помощи ингибиторов ацетилхолинэстеразы, кортикостероидов или нестероидных иммуносупрессивных препаратов.

Испытуемым назначали внутривенные инфузии эфгартигимода альфа или плацебо.

Эффективность лечения оценивалась изменением общего балла по шкале повседневной активности при миастении гравис (MG-ADL) среди пациентов с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR). Ответившими на лечение считались те больные, которые показали снижение балла MG-ADL на 2 пункта и более, фиксируемое на протяжении не менее чем 4 недель подряд, причем первое такое снижение должно было произойти в течении одной недели после последнего вливания препарата в очередном цикле терапии.

В первом терапевтическом цикле пропорция ответивших на лечение пациентов в группе «Вивгарта» составила 67,7% — против 29,7% в группе плацебо (p<0,0001). Отношение шансов (odds ratio, OR) получилось равным 4,95 (95% ДИ [здесь и далее]: 2,21–11,53).

Кроме того, 40% испытуемых в группе эфгартигимода альфа вышли к общему баллу MG-ADL 0 или 1 (минимальная выраженность симптомов) — против 11% в группе контроля (p<0,0001).

Эффективность лечения также подтверждалась изменением общего балла по шкале количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении гравис (QMG), оценивающей мышечную слабость. Ответившими на лечение считались те пациенты, которые продемонстрировали снижение балла QMG на 3 пункта и более, отмечаемое на протяжении не менее чем 4 недель подряд, при этом первое такое снижение должно было произойти в период одной недели после последней инфузии препарата в очередном цикле терапии.

В первом терапевтическом цикле пропорция ответивших на лечение пациентов в группе «Вивгарта» составила 63,1% — против 14,1% в группе плацебо (p<0,0001). Показатель OR вышел к 10,84 (4,18– 31,20).

Среди пациентов с AChR-аутоантителами усредненное максимальное снижение уровня иммуноглобулина G (IgG) составило 61,3%, AChR-аутоантител — 57,6%.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: инфекции респираторного тракта (у 33% пациентов в группе «Вивгарта» — против 29% в группе плацебо), головная боль (32% против 29%), инфекции мочевыводящих путей (10% против 5%), парестезия (7% против 5%), миалгия (6% против 1%).

 

«Вивгарт Хайтруло»

Клиническое исследование ADAPT-SC (NCT04735432) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) напрямую сравнивало подкожную и внутривенную рецептуры эфгартигимода альфа среди взрослых пациентов (n=110) с генерализованной миастенией гравис

Установлено, что подкожный «Вивгарт Хайтруло», еженедельно назначаемый в дозе 1000 мг (11200 МЕ), характеризовался сравнимым с внутривенным «Вивгартом», еженедельно применяемым в дозе 10 мг/кг, фармакологическим эффектом по части снижения уровня аутоантител против ацетилхолинового рецептора(AChR). По прошествии 4-недельного лечения медианное снижение составило соответствующих 62,2% и 59,7%.

Аналогично сходным образом снизился общий уровень иммуноглобулина G (IgG): на 66,4% и 62,2%.

90-процентные доверительные интервалы (ДИ) для соотношения среднегеометрических величин снижения уровня аутоантител против AChR к 29-му дню исследования и площади под кривой «эффект–время» в период от 0 до 4 недель после приема препарата (AUEC0-4w) находились в диапазоне от 80% до 125%, что указывает на отсутствие клинически значимых различий между двумя формуляциями эфгартигимода альфа.

Терапевтическая эффективность «Вивгарта Хайтруло», согласно конечным точкам, обозначенным в опорном исследовании «Вивгарта», оказалась не хуже.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: сыпь в месте инъекции (у 15% пациентов в группе подкожного эфгартигимода альфа — против 0% в группе внутривенного), головная боль (13% против 13%), покраснение в месте инъекции (13% против 0%), ухудшение течения болезни (11% против 2%), зуд в месте инъекции (9% против 0%), усталость (4% против 6%).

 

Эфгартигимод альфа: что дальше

«Ардженекс» (Argenx) продолжает осуществлять масштабную клиническую программу эфгартигимода альфа, проверяя в том числе его более удобную подкожную рецептуру, реализованную благодаря технологии лекарственной доставки ENHANZE, придуманной «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics).

Эфгартигимод альфа проходит ряд клинических испытаний экспериментального лечения таких серьезных аутоиммунных заболеваний, как первичная иммунная тромбоцитопения, пузырчатка обыкновенная и пузырчатка эксфолиативная, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, буллёзная пузырчатка, активная идиопатическая воспалительная миопатия (миозит), нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством (в острой фазе), волчаночного нефрита (в острой фазе), первичный синдром Шёгрена, первичная мембранозная нефропатия, синдром Гийенна — Барре, эндокринная офтальмопатия (эндокринная орбитопатия, тиреоидная офтальмопатия, офтальмопатия Грейвса), антитело-опосредованное отторжение, АНЦА-ассоциированный васкулит, постковидный синдром постуральной ортостатической тахикардии.

В начале мая 2023 года «Ардженекс» сообщила об успехах 24-недельного клинического исследования ADVANCE-IV (NCT04188379) фазы III, изучившего внутривенный эфгартигимод альфа в лечении хронической и персистирующей первичной иммунной тромбоцитопении. Назначение «Вивгарта» вывело 22% пациентов к первичной конечной точке, заявленной устойчивым тромбоцитарным ответом (количество тромбоцитов ≥ 50×109/л на протяжении как минимум четырех недель), — против 5% в группе плацебо (p=0,0316). Что примечательно, 67% участников ранее прошли обширное лечение (три и более линий терапии).

Однако в конце ноября 2023 года «Ардженекс» уведомила о провале 24-недельного клинического исследования ADVANCE-SC (NCT04687072) фазы III, которое проверяло подкожный эфгартигимод альфа в лечении хронической и персистирующей первичной иммунной тромбоцитопении: устойчивый тромбоцитарный ответ у 14% пациентов — против 16% (p=0,5081).

В середине июля 2023 года стало известно, что подкожная рецептура эфгартигимода альфа справилась с лечением хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии. В клиническом исследовании ADHERE (NCT04281472) фазы II применение «Вивгарта Хайтруло» отразилось 61-процентным снижением риска рецидива относительно плацебо (p=0,000039).

В конце декабря 2023 года подкожная версия эфгартигимода альфа, применяемая на фоне преднизона, не смогла пройти 30-недельное клиническое исследование ADDRESS (NCT04598451) фазы III в терапии прежде нелеченной или рецидивирующей умеренно-тяжелой пузырчатки обыкновенной или пузырчатки эксфолиативной. Назначение «Вивгарта Хайтруло» не привело к статистически значимому разрыву с группой плацебо: к первичной конечной точке, установленной полным ответом с минимальной дозой кортикостероидов (CRmin), вышли 36% пациентов — против 30% (p=0,5956).

 

Эфгартигимод альфа: рыночные перспективы и конкуренция

Согласно отраслевым прогнозам, реализация препаратов «Вивгарт» и «Вивгарт Хайтруло» для лечения генерализованной миастении гравис выйдет на уровень 2,1 млрд долларов к 2026 году.

Пока всё идет как положено: если за весь 2022 год продажи «Вивгарт» составили 400,1 млн долларов, то за первую половину 2023-го — уже 487,3 млн долларов.

Что касается лекарственных препаратов, таргетированных на неонатальный Fc-рецептор (FcRn) и проверяемых в лечении миастении гравис, ближайшим конкурентом эфгартигимода является розаноликсизумаб (rozanolixizumab, UCB7665) — моноклональное антитело против FcRn, которым занимается бельгийская «ЮСиБи» (UCB). Его «фишкой» является подкожный способ введения, хотя назначение препарата осуществляется на ежедневной основе.

В конце июня 2023 года FDA одобрило «Ристигго» (Rystiggo, розаноликсизумаб) для лечения генерализованной миастении гравис, причем при наличии аутоантител не только к ацетилхолиновому рецептору (AChR), но и к мышечноспецифической тирозинкиназе (MuSK).

«Вивгарт» и «Вивгарт Хайтруло»: лечение генерализованной миастении гравис
«Ристигго»: новое лечение генерализованной миастении гравис

Розаноликсизумаб авторства UCB — быстрое и надежное снятие симптомов миастении гравис с аутоантителами к AChR или MuSK.

«Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) трудится над нипокалимабом (nipocalimab, JNJ-80202135, M281) — моноклональным антителом против FcRn, разработанным «Момента фармасьютикалс» (Momenta Pharmaceuticals), которая была куплена в о