Главное
«Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), расширивший спектр показаний, можно применять в лечении взрослых пациентов с генерализованной миастенией гравис (gMG) с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR).
Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце апреля 2022 года.
В конце сентября 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) авторизовало «Ултомирис» в качестве дополнительного препарата к стандартному лечению взрослых пациентов с генерализованной миастенией гравис с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору.
«Ултомирис» разработан «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), принадлежащей «АстраЗенека» (AstraZeneca), которая в июле 2021 года купила ее за 39,4 млрд долларов.
«Ултомирис» дебютировал в конце 2018 года, когда «Алексион» вывела его на рынок для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) у взрослых. В октябре 2019 года «Ултомирис» подключил лечение атипичного гемолитико-уремического синдромома (aHUS) в целях подавления опосредованной комплементом тромботической микроангиопатии (TMA) у детей и взрослых. В июне 2021 года «Ултомирис» стал первым лекарством против PNH у детей и подростков.
«Ултомирис»: механизм действия равулизумаба
Равулизумаб (ravulizumab, ALXN1210) — гуманизированное моноклональное антитело, специфически и с высокой аффинностью связывающееся с компонентом 5 (С5) системы комплемента и ингибирующее его расщепление до фрагментов C5a и C5b, что предотвращает образование мембраноатакующего комплекса (MAC) и тем самым сдерживает патологические иммунные атаки.
Механизм действия равулизумаба полностью идентичен действию «Солириса» (Soliris, экулизумаб), который с 2007 года продвигает «Алексион» и который долгое время был единственным на рынке препаратом для лечения опосредованных комплементом заболеваний, долгие годы приносивший ей многие миллиарды долларов.
Отличие равулизумаба от экулизумаба (eculizumab) состоит в том, что он характеризуется существенно продленным временем полувыведения, и потому гораздо удобнее в применении. Если внутривенные инфузии «Солириса» осуществляются каждые 2 недели, «Ултомирис» вливается каждые 8 недель.
«Алексион» планомерно переводит на «Ултомирис» всех пациентов, придерживающихся лечения «Солирисом», ввиду неминуемого истечения патентной защиты последнего.
«Ултомирис»: клиническая эффективность и безопасность равулизумаба в лечении миастении гравис
Клиническое исследование CHAMPION-MG (NCT03920293) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=175) с генерализованной миастенией гравис.
Среди основных критериев включения: диагноз был поставлен как минимум 6 месяцев назад до скрининга, наличие аутоантител к ацетилхолиновому рецептору (AChR), пациенты не должны были ранее проходить лечение ингибиторами комплемента.
На протяжении 26 недель участникам назначали плацебо или равулизумаб.
Испытуемые могли продолжать придерживаться терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы, кортикостероидами, нестероидными иммуносупрессантами.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением общего балла по шкале повседневной активности при миастении гравис (MG-ADL), которая оценивает влияние заболевания на повседневные функции по восьми признакам и симптомам, специфичным для болезни. Общий балл MG-ADL лежит в диапазоне от 0 до 24, более высокий балл означает более серьезные нарушения.
В группе «Ултомириса» общий балл MG-ADL снизился на 3,1 пункта — против снижения на 1,4 пункта в группе плацебо (p<0,001). При этом улучшения минимум на 3 пункта продемонстрированы у 56,7% пациентов — против 34,1%, получавших равулизумаб, — против 11,3% в группе плацебо.
Назначение равулизумаба привело к снижению на 2,8 пункта общего балла по шкале количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении гравис (QMG), оценивающей мышечную слабость (максимальный балл 39, больше — хуже), — против снижения на 0,8 пункта в контрольной группе (p<0,001). При этом улучшения минимум на 5 пунктов отмечены для 30,0% пациентов, получавших равулизумаб, — против 11,3% в группе плацебо.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений при применении равулизумаба: диарея (у 15% пациентов), инфекции верхних дыхательных путей (14%), головокружение (9%), боль в спине (8%), боль в области живота (6%), инфекции мочевыводящих путей (6%).
Дальнейшая оценка эффективности «Ултомириса», который в открытом периоде исследования назначался всем пациентам, пожелавшим продолжать участие в клиническом испытании, показала, что со временем ответ на лечение улучшается. Так, по прошествии 60 недель с момента начала исследования общие баллы MG-ADL и QMG среди непрерывно получавших равулизумаб снизились на 4,0 и 4,1 пункта соответственно (p<0,0001).
Равулизумаб против миастении гравис: конкурентная среда
Терапевтическая эффективность равулизумаба слегка уступает результативности экулизумаба, но вовсе не критично. Если за 26 недель лечения «Ултомирис» обеспечил снижение общего балла MG-ADL на 1,7 пункта относительно плацебо, то «Солирис» — на 1,9 балла.
Тем временем конкурирующие фармпроизводители усердно трудятся над новыми способами лечения миастении гравис, более эффективными и более удобными.
Так, в конце 2021 года FDA одобрило «Вивгарт» (Vyvgart, эфгартигимод) для лечения взрослых пациентов с генерализованной миастенией гравис с AChR-аутоантителами.
Эфгартигимод (efgartigimod, ARGX-113), разработанный голландской «Ардженекс» (Argenx), представляет собой фрагмент человеческого IgG1-антитела против неонатального Fc-рецептора (FcRn). Эфгартигимод, выступая в роли естественного лиганда FcRn, снижает рециркуляцию патогенных IgG-аутоантител, способствуя их деградации. Поскольку ошибочная выработка IgG-аутоантител характерна для весьма многих аутоиммунных заболеваний, эфгартигимод вполне способен найти широчайшее применение: возможно, столь же востребованное, как в случае с блокаторами фактора некроза опухоли (TNF).
Сравнительно оценить терапевтическую эффективность «Вивгарта», который применяется еженедельными внутривенными инфузиями, при миастении гравис затруднительно, но уже понятно, что она превосходит таковую у ингибиторов комплемента. Об этом свидетельствуют экспериментальные моноклональные антитела против FcRn, проверенные в лечении генерализованной миастении гравис с аутоантителами.
Розаноликсизумаб (rozanolixizumab, UCB7665) авторства бельгийской «ЮСиБи» (UCB) в 16 недельном клиническом испытании MycarinG (NCT03971422) фазы III (еженедельные подкожные инфузии) обеспечил скорректированное на плацебо снижение общего балла MG-ADL на 2,6 пункта.
Батоклимаб (batoclimab, IMVT-1401, RVT-1401, HL161), который разработан корейской «Ханол байофарма» (HanAll Biopharma), аффилированной с «Тэвун фармасьютикал» (Daewoong Pharmaceutical), и который лицензирован «Имьюновант» (Immunovant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences), в 6-недельном клиническом испытании NCT03863080 фазы IIa (подкожные инъекции каждые 2 недели) привел к снижению общего балла MG-ADL на 4,4 пункта относительно плацебо.
Нипокалимаб (nipocalimab, JNJ-80202135, M281), разработанный «Момента фармасьютикалс» (Momenta Pharmaceuticals), которую в октябре 2020 года за 6,5 млрд долларов купила «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), в 8-недельном клиническом испытании Vivacity-MG (NCT03772587) фазы II (ежемесячные внутривенные инфузии) снизил общий балл MG-ADL на 2,1 пункта относительно плацебо.
Неплохо показал себя зилукоплан (zilucoplan, RA101495), синтетический макроциклический пептид, ингибирующий C5, которым «ЮСиБи» обзавелась в апреле 2020 года в ходе приобретения «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals) за 2,5 млрд долларов. В 12-недельном клиническом испытании RAISE (NCT04115293) фазы III ежедневные подкожные инъекции зилукоплана привели к снижению общего балла MG-ADL на 2,1 пункта относительно плацебо.
