IDO: вторая волна ингибиторов иммунных контрольных точек

Иммуноонкологическая отрасль приветствует появление перспективного эпакадостата, ингибирующего индоламин-2,3-диоксигеназу.

ОПУБЛИКОВАНО 09.06.2017

Коротко

«Инсайт» (Incyte) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) опубликовали данные, показавшие, что добавление экспериментального эпакадостата (epacadostat) к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб) улучшает эффективность терапии различных солидных опухолей.
Так, например, 40 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), прежде проходивших лечение, засвидетельствовали 35-процентный общий ответ. Тогда как второлинейная монотерапия пембролизумабом выходит на уровень лишь 18–20-процентной суммарной эффективности, причем она не добирается до полного ответа; в случае подключения эпакадостата таковой зафиксирован для двух пациентов.
Эпакадостат выступает пероральным избирательным ингибитором индоламинпиррол-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1). Последний является гемсодержащим триптофан-катаболизирующим ферментом, который через кинурениновый сигнальный путь подавляет T-клеточно-опосредованный иммунологический надзор. Эпакадостату уготована, похоже, честь стать первым во второй волне ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ).

Подробности

На сегодня разрешена единственная нехимиотерапевтическая комбинация в иммуноонкологическом секторе: сочетание «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), выступающие ингибиторами PD-1 и CTLA-4 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), можно применять в лечении меланомы. Появление нового эффективного ИИКТ-коктейля, особенно если подавление сигнального IDO-пути характеризуется меньшей системной токсичностью в сравнении с ингибированием CTLA-4 либо тирозинкиназными ингибиторами (TKI), будет с однозначным восторгом встречено онкологическим сообществом.

Продолжающиеся клинические испытания ECHO-202/KEYNOTE-037 фазы I/II проанализировали данные 43 пациентов с НМРЛ, прежде прошедших платиносодержащую химиотерапию, но не получавших никаких ИИКТ. Лучшая общая частота ответа (ORR) составила 35% (n=14/40), а частота контроля заболевания (DCR) как сумма полных ответов, частичных ответов и стабилизации заболевания — 63% (n=25/40). При этом ответ на протяжении шести месяцев и более сохранился у 70% респондентов (n=10/14).

Для подгруппы с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (балл пропорции опухоли [TPS] ≥50%) показатели ORR и DCR зафиксированы в 43% (n=3/7) и 57% (n=4/7), с низким уровнем экспрессии PD-L1 (TPS < 50%) — 33% (n=6/18) и 56% (n=10/18).

https://www.youtube.com/watch?v=R8nhX_RJ1vM

Помимо НМРЛ результаты ECHO-202/KEYNOTE-037 комбинации пембролизумаба с эпакадостатом оказались примечательными и для других видов онкологии, включая метастатический или рецидивирующий плоскоклеточный рак органов головы и шеи (лучший общий ответ составил 34%, n=13/38), распространенную уротелиальную карциному, или рак мочевого пузыря (35%, n=14/40), распространенную почечно-клеточную карциному, или рак почек (33%, n=10/33).

Между тем для распространенного трижды негативного рака груди и рака яичников показатели ORR оказались не столь впечатляющими — 10% и 8% соответственно, причем во всех случаях был достигнут только частичный ответ.

IDO: вторая волна ингибиторов иммунных контрольных точек — Индоламинпиррол-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) — один из нескольких иммуномодуляторов, вовлеченных в ускользание опухоли от иммунного ответа. Увеличение экспрессии IDO посредством антигенпрезентирующих клеток приводит к истощению триптофана и увеличению концентрации кинуренина, что результирует в толерантности антиген-специфических T-клеток и рекрутингу регуляторных T-клеток (T-супрессоров). Изображение: «Ньюлинк дженетикс» (NewLink Genetics).

Отраслевые эксперты предпочитают настороженно оценивать перспективы эпакадостата, поскольку он изучен на слишком малой выборке пациентов, а данные не рандомизированы. Фактически нет сведений, какие негативные побочные реакции могут возникнуть.

В пользу эпакадостата свидетельствует тот факт, что хороший ответ на терапию НМРЛ был получен среди пациентов равно как с высоким, так и низким уровнем экспрессии PD-L1 — биомаркера, который напрямую коррелирует с частотой ответа на нынешние ИИКТ.

Эпакадостат также изучается в сочетании с «Опдиво». Клинические испытания ECHO-204 фазы II, захватившие когорту пациентов, уже проходивших лечение (кроме меланомы), привели к следующим лучшим частотам общего ответа: меланома (63%, n=25/40), плоскоклеточный рак органов головы и шеи (23%, n=7/31), рак яичников (14%, n=4/29), колоректальная карцинома (4%, n=1/26).

Как видим, эффективнее всего эпакадостат и ниволумаб справились с меланомой, что неудивительно, поскольку этот рак кожи наиболее всего восприимчив к иммунотерапии.

IDO1-ингибиторами занимаются и другие фармпроизводители. Так, «Ньюлинк дженетикс» (NewLink Genetics) обкатывает навоксимод (navoximod) и индоксимод (indoximod), хотя картина в их стане рисуется не слишком радужной: возможно, это связано с несколько иным механизмом действия. Если эпакадостат и навоксимод осуществляют ингибирование ферментативной IDO1-активности посредством блокировки метаболизма триптофана, то индоксимод напрямую воздействует на иммунные клетки для обращения вспять супрессии, опосредованной сигнальным IDO-путем.

К слову, в феврале 2015 года «Бристол-Майерс Сквибб» купила «Флексус байосайенсиз» (Flexus Biosciences) за 800 млн долларов и пообещала еще 450 млн долларов в случае успеха проектов. Был получен доклинический низкомолекулярный IDO1-ингибитор F001287, а также ряд исследовательских программ, которые включают IDO-избирательные, двойные IDO/TDO и TDO-избирательные библиотеки ингибирующих соединений. TDO — это фермент триптофан-2,3-диоксигеназа со схожим с IDO1 механизмом действия.

В январе 2016 года аналогичное приобретение сделала «Мерк и Ко», получившая доклинические IDO-, IDO/TDO- и TDO-активы у британской «Айоумет фарма» (IOmet Pharma).