Переключение с «Гилении» (Gilenya, финголимод) на «Лемтраду» (Lemtrada, алемтузумаб) в ходе лечения рецидивирующего рассеянного склероза — после короткого «отмывочного» периода (когда никакая терапия не применяется, дабы вывести из организма предыдущий препарат) — не приводит, как установлено, к росту риска реактивации заболевания. Более того, алемтузумаб, продвигаемый «Санофи» (Sanofi), обеспечивает существенное ослабление воспалительного процесса, отражающееся уменьшением числа рецидивов и новых областей поражения головного мозга, — если сравнивать с применением финголимода, за которым стоит «Новартис» (Novartis).
Ранее было отмечено, что переход от «Гилении» к «Лемтраде» в ряде случаев вызывает существенную и неожиданную активизацию рассеянного склероза ввиду недостаточности ответа на алемтузумаб. Предполагаемая причина кроется в относительно коротком времени полувыведения последнего, когда он попросту не успевает истощить пул циркулирующих аутореактивных лимфоцитов, которые всё еще секвестированы в лимфоидной ткани. Последующий выход лимфоцитов, «укрывшихся» от благотворных биологических эффектов алемтузумаба, провоцирует реактивацию болезни. Этот феномен нуждается в дальнейшем изучении в целях углубления понимания методологии индивидуализированного подхода к разработке схем лечения рассеянного склероза.
Финголимод (fingolimod) является модулятором сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1PR), причем неспецифичным: он связывается с их подтипами 1, 3, 4 и 5 (S1PR1, S1PR3, S1PR4 и S1PR5). Финголимод, связываясь и стимулируя S1Р-рецепторы на поверхности лимфоцитов, работает как функциональный антагонист. Результатом становится интернализация и деградация искомых рецепторов с соответствующим снижением их активности. Поскольку экспрессия S1Р-рецепторов позволяет лимфоцитам следовать по градиенту последних, чтобы покинуть лимфоидные органы, финголимод блокирует подобную активность, изолируя (секвестируя) лимфоциты в пределах лимфоидной ткани. Итогом становится препятствование миграции лимфоцитов с последующей инфильтрацией центральной нервной системы, что обеспечивает противовоспалительный эффект за счет мощного снижения концентрации циркулирующих T-хелперов 17 (Th17) и продуцируемого ими эффекторного цитокина интерлейкина 17 (IL-17).
Алемтузумаб (alemtuzumab) связывается с белком CD52, имеющимся на поверхности B- и T-лимфоцитов, а также естественных киллеров, моноцитов и макрофагов, что приводит к лизису лимфоцитов, опосредованному антителозависимым клеточным цитотоксическим эффектом и фиксацией комплемента.
Исследование, выполненное специалистами из Университета Кальяри (Италия), поставило задачу раскрыть проблему: действительно ли переключение с финголимода на алемтузумаб ассоциировано с повышенным риском реактивации рассеянного склероза либо же указанную реактивацию следует ожидать в ходе изменения схемы лечения, осуществленного ввиду неэффективности финголимода.
Анализ охватил данные 77 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые перешли на «Лемтраду», отказавшись от «Гилении», после того как он перестал действовать. Средний возраст участников составил 36,2 лет; на долю женщин пришлось 79,2%; заболевание в среднем длилось 12,3 лет. Период «отмывки» между двумя препаратами равнялся в среднем 1,8 месяца. Свыше половины больных (64%) получили более одного курса терапии «Лемтрадой». До назначения алемтузумаба у большей половины (55%) пациентов был отмечен нормальный уровень лимфоцитов в крови (>1000 клеток/мл) — у остальных их число было ниже нормы.
Частота рецидивов в пересчете на год (ARR) во время лечения «Гиленией» составляла 0,60. В «отмывочный» период она выросла до 1,33. После начала применения «Лемтрады» показатель ARR упал до 0,20.
После смены препарата 14% пациентов (n=11/77) столкнулись с одним и более рецидивами. Медиана времени до первого рецидива в «отмывочном» периоде составляла 28 дней, после назначения «Лемтрады» она существенно выросла — до 315 дней.
В процессе приема финголимода новые области поражения головного мозга и новые активные поражения, снятые на T2- и T1-взвешенных МРТ-изображениях соответственно, были зафиксированы у 69,2% и 58,6% пациентов. После переключения на алемтузумаб указанные пропорции резко снизились до 10,4% и 2,2%.
Подводя итоги, исследователи отметили отсутствие высокой активности рассеянного склероза в первый год лечения «Лемтрадой», назначенного после «Гилении», притом что алемтузумаб обеспечил серьезное сдерживание воспалительного процесса в сравнении с финголимодом. Это справедливо, даже в случае равно как короткого по длительного «отмывочного» периода, так и нормального числа лимфоцитов, которые, как известно, напрямую участвуют в патофизиологии рассеянного склероза. Таким образом, применение «Лемтрады» вскоре после отказа от «Гилении» не является фактором риска для реактивации болезни. Заявлено, что оптимально переключаться с одного препарата на другой необходимо где-то после месяца паузы, чтобы число лимфоцитов не оказалось слишком низким.
