Ибудиласт: японское лекарство против бокового амиотрофического склероза

Коротко

• Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило «Медицинова» (MediciNova) проведение опорных клинических испытаний фазы IIb/III препарата-кандидата ибудиласт (ibudilast), который будет изучен в терапии бокового амиотрофического склероза. Если экспериментальное лечение себя оправдает, «Медицинова» подаст заявку на его регистрацию.

• В настоящее время пациентам с боковым амиотрофическим склерозом доступны лишь два одобренных лекарственных средства. В 1995 году появился «Рилутек»/«Теглутик» (Rilutek/Teglutik, рилузол): препарат «Санофи» (Sanofi), будучи блокатором тетродотоксин-чувствительных натриевых каналов, за счет прямого ингибирования каинатного и NMDA-рецепторов снижающий токсическую концентрацию глутамата, продлевает жизнь лишь на пару-тройку месяцев. В мае 2017 года на Запад пришел «Радикава»/«Радикут» (Radicava/Radicut, эдаравон), разработанный японской «Мицубиси Танабэ фарма» (Mitsubishi Tanabe Pharma): молекула, выступая акцептором свободных радикалов, действует как мощный антиоксидант, защищая от окислительного стресса и нейронного апоптоза. Эдаравон лучше всего срабатывает на молодых пациентах.

• Плейотропное действие ибудиласта позволило «Медицинова» проводить параллельную проверку его применимости в лечении прогрессирующего рассеянного склероза, глиобластомы, наркотических злоупотребления и зависимости (опиоидной, метамфетаминовой, алкогольной), индуцированной химиотерапией нейропатии.

Подробности

В клинических испытаниях IBU-ALS-1201 (NCT02238626) фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых), вовлекших пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, которые в течении 6 месяцев ежедневно получали 60 мг ибудиласта или плацебо — на фоне применения 100 мг рилузола, в группе ибудиласта засвидетельствовано существенное большее число респондентов, чем в контрольной: 29,4% (n=10/34) против 17,6% (n=3/17). Под респондентом понимался субъект, показавший либо улучшение общего балла ALSFRS-R, либо его неизменность, либо снижение на 1 балл.

Запланированные регистрационные клинические исследования (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые, многоцентровые) привлекут пациентов (n=150) с боковым амиотрофическим склерозом. Участникам будут ежедневно назначать плацебо или ибудиласт в дозе 100 мг.

Первичной конечной точкой заявлено усредненное изменение функциональной активности после 9 месяцев терапии — согласно пересмотренной оценочной шкале функциональности при боковом амиотрофическом склерозе (ALSFRS-R). Среди вторичных конечных точек: среднее изменение мышечной силы и качества жизни, необходимость в неинвазивной вентиляции легких и прошедшее время до нужды в таковой, безопасность и переносимость.

Основные критерии включения в испытания: манифестация бокового амиотрофического склероза в период не позднее чем 18 месяцев до скрининга, хотя бы одна проведенная оценка ALSFRS-R в период 3–6 месяцев до скрининга, применение рилузола в течение минимум 30 дней до начала исследований, общий балл ALSFRS-R минимум 35 к моменту скрининга.

Пациенты, принимающие «Радикаву» или «Нудекста» (Nuedexta, декстрометорфан + хинидин), могут принять участие в испытаниях, если прекратили обращаться к этим препаратам не менее чем за три месяца до согласия на экспериментальную терапию.

«Медицинова» продолжает тестировать ибудиласт монотерапевтически в рамках клинических испытаний NCT02714036 фазы I/II (нерандомизированных, открытых): пациенты с боковым амиотрофическим склерозом получают 100 мг препарата ежедневно на протяжении девяти месяцев.

Ибудиласт (ibudilast, MN-166) — пероральный низкомолекулярный неселективный ингибитор фосфодиэстераз 3, 4, 10 и 11 (PDE3, PDE4, PDE10 и PDE11), функциональный антагонист толл-подобного рецептора 4 (TLR4), блокатор фактора ингибирования миграции макрофагов (MIF). Лекарственное соединение, будучи первым в своем классе, подавляет провоспалительные цитокины интерлейкин 1 бета (IL-1ß), фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин 6 (IL-6), стимулирует противовоспалительный цитокин интерлейкин 10 (IL-10), а также способствует активации нейтрофических факторов, необходимых для выживания и роста моторных нейронов. Ибудиласт, являясь глиальным аттенюатором, ослабляет активированные глиальные клетки, играющие важную роль при определенных неврологических патологиях.

В Японии этот препарат появился 20 лет назад — в мае 1989 года. «Кетас» (Ketas, ибудиласт), за которым стоит «Киорин фармасьютикал» (Kyorin Pharmaceutical), разрешен в терапии бронхиальной астмы и для купирования головокружений, связанных с хроническим нарушением мозгового кровообращения вследствие инфаркта головного мозга (ишемического инсульта). Офтальмологический раствор ибудиласта применяется в терапии аллергического конъюнктивита и поллиноза.