Главное
«Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) разработала экспериментальный препарат, предназначенный для противодействия чрезмерной дневной сонливости, вызванной нарколепсией.
TAK-861, пероральный агонист рецептора 2 орексина (OX2R), прошел среднестадийную клиническую проверку, справившись с поставленной задачей при нарколепсии типа 1 (с катаплексией), но провалил ее при нарколепсии типа 2 (без катаплексии).
Японский фармацевтический гигант готовится приступить к регистрационным клиническим испытаниям TAK-861 в лечении нарколепсии типа 1. Они будут запущены весной–летом 2024 года.
«Суноси»: новое лекарство против чрезмерной дневной сонливости
…вызванной нарколепсией или синдромом обструктивного апноэ сна.
Механизм действия
Нарколепсия — редкое хроническое расстройство центральной нервной системы, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью, которая может сопровождаться катаплексией, гипнагогическими или гипнопомпическими галлюцинациями, сонным параличом и нарушением ночного сна [1] [2].
Существуют два основных типа нарколепсии: нарколепсия типа 1 и нарколепсия типа 2, — первый из которых характеризуется симптомами катаплексии и потерей орексин-продуцирующих нейронов в латеральном гипоталамусе [3]. Низкий или отсутствующий уровень орексина (также называется гипокретином) в спинномозговой жидкости является подтверждающим для диагноза нарколепсии типа 1 [3] [4]. Хотя у некоторых пациентов с нарколепсией типа 2 отмечается частичная потеря орексиновых нейронов [5] [6], уровень орексина в спинномозговой жидкости находится у них в пределах нормы [3], притом что патофизиология нарколепсии типа 2 еще не выяснена.
Орексины действуют через два рецептора, сопряженных с G-белком (GPCR): рецептор 1 орексина (OX1R) и рецептор 2 орексина (OX2R) [7] [8]. Эти рецепторы, широко экспрессированные в головном мозге, участвуют во множестве физиологических процессов, включая регуляцию сна и бодрствования, энергетический гомеостаз, эндокринные функции и работу системы вознаграждения (системы внутреннего подкрепления) [9] [10] [11], причем OX2R играет важную роль в поддержании бодрствования и наступлении фазы быстрого сна [10].
В лечении нарколепсии применяют три группы препаратов. Во-первых, стимулирующие бодрствование, такие как модафинил (modafinil), армодафинил (armodafinil), солриамфетол (solriamfetol), метилфенидат (methylphenidate), амфетамины. Во-вторых, противодействующие чрезмерной дневной сонливости путем воздействия преимущественно на транспортеры дофамина, норадреналина или обоих нейромедиаторов. В-третьих, противостоящие катаплексии, такие как ингибиторы адренергического и серотонинергического обратного захвата. В лечении чрезмерной дневной сонливости и катаплексии используются также питолизант (pitolisant), антагонист и обратный агонист H3-гистаминового рецептора (HRH3), γ-гидроксимасляная кислота (в виде оксибутирата натрия или лития), воздействующая на ГАМК-рецепторы. Все эти лекарственные средства приводят лишь к частичному облегчению симптомов нарколепсии [12].
Согласно доклиническим и клиническим данным, подтверждена состоятельность применения селективных агонистов OX2R в терапии нарколепсии [13]. Так, данаворекстон (danavorexton, TAK-925), экспериментальный инъекционный низкомолекулярный OX2R-агонист авторства «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), способствовал бодрствованию мышей дикого типа, но не мышей с нокаутом OX2R [14], а также устранял катаплексические эпизоды в мышиной модели нарколепсии [15]. В краткосрочных клинических исследованиях 9-часовая непрерывная инфузия данаворекстона стимулировала бодрствование у здоровых людей, лишенных сна, и у пациентов с нарколепсией типа 1 или 2 [16] [17] [18].
TAK-861 — пероральный низкомолекулярный OX2R-агонист, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Клинические подробности
Клинические исследования NCT05687903 и NCT05687916 фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) изучили эффективность и безопасность TAK-861 в лечении нарколепсии у пациентов (n=112 и n=60) в возрасте 16 лет и старше — соответственно нарколепсии типа 1 (с каталепсией) и нарколепсии типа 2 (без каталепсии).
Проверка TAK-861, назначаемого перорально ежедневно на протяжении 8 недель, прошла благополучно в ходе лечения нарколепсии типа 1. Экспериментальная терапия продемонстрировала статистически и клинически значимое превосходство над плацебо в том, что касается улучшения объективных и субъективных показателей бодрствования.
Результативность лечения нарколепсии типа 1 оценивалась тестом поддержания бодрствования (MWT), изменением балла по Эпвортской шкале сонливости (ESS) и недельной частотой катаплексии (WCR).
- Тест поддержания бодрствования оценивает способность человека не спать в дневное время в темной, тихой, усыпляющей обстановке. Пациентов инструктируют не спать как можно дольше в ходе четырех 40-минутных сеансов тестирования, проводимых в течение дня с интервалом в 2 часа между ними. В промежутках между сеансами следует оставаться в состоянии бодрствования. Поскольку биологических показателей бодрствования не существует, оно измеряется косвенно: по неспособности заснуть или отсроченной тенденции к засыпанию, согласно латентности ко сну на электроэнцефалографии.
- Эпвортская шкала сонливости предполагает субъективную оценку самим пациентом вероятности засыпания в 8 различных ситуациях привычной повседневной жизни.
TAK-861 с лечением нарколепсии типа 2 не справился.
Профиль безопасности TAK-861 не характеризовался наличием каких-либо серьезных нежелательных явлений, случаев гепатотоксичности или нарушений зрения не зарегистрировано.
Подробные клинические данные будут опубликованы позже.
Продолжается клиническое исследование NCT05816382 фазы II/III, оценивающее безопасность и эффективность TAK-861, принимаемого на постоянной основе длительное время (до 2 лет).
Экспертные комментарии
TAK-861 — не первый пероральный низкомолекулярный агонист рецептора 2 орексина (OX2R), который «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) изучает в лечении нарколепсии.
В конце июля 2023 года японский фармпроизводитель свернул разработку перорального OX2R-агониста TAK-994, который удачно прошел клиническое исследование NCT04096560 фазы II в лечении нарколепсии типа 1, но ввиду гепатотоксичности (индуцированной, как предполагается, реактивными метаболитами молекулы) более не может рассматриваться приемлемым препаратом-кандидатом.
«Такеда» продолжает клиническое исследование NCT05814016 фазы II, проверяющее внутривенный OX2R-агонист данаворекстон (danavorexton, TAK-925) для улучшения стабильности дыхательной функции при умеренно-тяжелом синдроме обструктивного апноэ сна у пациентов после абдоминального хирургического вмешательства под общей анестезией.
Тем временем швейцарская «Эн-эл-эс фармасьютикс» (NLS Pharmaceutics) пока не нашла финансовых возможностей (или партнеров) для запуска регистрационного 8-недельного клинического испытания AMAZE (NCT05914194) фазы III (а затем и еще одного), которое проверило бы мазиндол (mazindol) в рецептуре замедленного высвобождения (ER) для лечения нарколепсии типа 1.
Фирменная пероральная ER-формуляция мазиндола (NLS-2), известная под брендовым названием «Квилиенс» (Quilience), успешно прошла клиническую проверку фазы II, реализованную 4-недельным NCT04923594 и 6-месячным NCT05055024 исследованиями, доказав свою состоятельность в безопасном и эффективном лечении нарколепсии типа 1.
Мазиндол представляет собой симпатомиметический амин, оказывающий подобное амфетамину стимулирующие действие на центральную нервную систему. Следует отметить, что мазиндол не относится к строго контролируемым и ограниченным к обороту веществам, поскольку характеризуется низким потенциалом злоупотребления и низким риском формирования зависимости.
В задаче лечения нарколепсии мазиндол, принимаемый один раз в день (утром), работает как частичный агонист OX2R и тройной ингибитор обратного захвата нейромедиаторов (серотонина, ноадреналина и дофамина), что представляется оптимальным сочетанием в противодействии чрезмерной дневной сонливости и катаплексии.
Мазиндол в рецептуре немедленного высвобождения (SR), оригинатором которого является «Сандоз» (Sandoz), дебютировал в середине июня 1973 года в качестве анорексигенного средства (подавителя аппетита) для краткосрочного лечения экзогенного ожирения. В 1999 году «Санорекс» (Sanorex, мазиндол) был изъят из американской и европейской продажи по воле производителя (проблем с его безопасностью или эффективностью не обнаружено). Всё время, пока был доступен мазиндол в SR-рецептуре, он с успехом применялся в лечении нарколепсии вне инструкции (офф-лейбл).
OX2R-агонистами занимаются и другие фармпроизводители, включая «Алкермес» (Alkermes), «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Сентесса фармасьтикалс» (Centessa Pharmaceuticals), «Сумитомо фарма» (Sumitomo Pharma) и др.
Особняком стоит «Аксам терапьютикс» (Axsome Therapeutics), которая изучает ребоксетин (reboxetine, AXS-12), высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина. Ребоксетин, коммерциализированный «Пфайзер» (Pfizer) в качестве антидепрессанта, успешно прошел клиническое исследование CONCERT (NCT03881852) фазы II лечения нарколепсии типа 1, обеспечив явное ослабление дневной сонливости, снижение частоты катаплексии, улучшение способности к концентрации. В первом квартале 2024 года завершится клиническое исследование SYMPHONY (NCT05059223) фазы III.
