Главное
Британская «Эф-ту-джи» (F2G) разрабатывает экспериментальный противогрибковый препарат олорофим (olorofim).
Олорофим — первый представитель нового класса противогрибковых лекарственных средств, называемых оротомидами (orotomides).
Первичной терапевтической целью олорофима выбран инвазивный аспергиллёз — одна из самых тяжелых и трудно поддающихся лечению форм системной грибковой инфекций, с которой сталкиваются лица с ослабленной иммунной системой и которая может оказаться смертельной. Олорофим чрезвычайно востребован ввиду растущей распространенности микроорганизмов, не поддающихся эрадикации стандартными препаратами ввиду лекарственной устойчивости.
В середине мая 2022 года «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.) заключила с «Эф-ту-джи» лицензионное соглашение на клиническую разработку и реализацию олорофима в странах Европы и Азии. Японский фармацевтический гигант заплатил авансом 100 млн долларов и пообещал выдать еще до 380 млн долларов по мере прохождения регуляторных и коммерческих этапов, плюс двузначное роялти от продаж готового препарата.
Когда олорофим поступит в продажу, он, возможно, будет называться «Оларивил» (Olarivil) или «Оротамил» (Orotamil). Не исключено, брендовым названием будет выбрано «Нуфимги» (Nufimgi) или «Фимфорзо» (Fymforzo).
«Сионоги и Ко» известна своими мощными противоинфекционными наработками. Так, протигриппозный препарат «Ксофлюза» (Xofluza, балоксавир марбоксил) достаточно принять всего один раз, чтобы ускорить выздоровление или защититься от заражения сезонным гриппом. Антибиотик«Фетроя»/«Феткроя» (Fetroja/Fetcroja), действующий по принципу «троянского коня», влёгкую справляется с лекарственно-устойчивыми аэробными грамотрицательными бактериями. Наконец, противоковидный препарат «Ксокова» (Xocova, энситрелвир) лечит коронавирусную инфекцию COVID-19 не менее эффективно, чем мощный «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) авторства «Пфайзер» (Pfizer).
Что такое инвазивный аспергиллёз
Инвазивный аспергиллёз представляет собой заражение оппортунистическими плесневыми грибами рода Aspergillus, которые эндемично встречаются по всему миру в почве и разлагающейся органике. [1] [2] [3] [4]
Aspergillus fumigatus — наиболее распространенный инфекционный агент (в 57% случаев), вызывающий инвазивный аспергиллёз. Заражение может происходить другими видами аспергилл, включая A. flavus (12%), A. niger (12%) и A. terreus (10%). [5]
Ежедневно люди вдыхают споры аспергилл, однако инвазивный аспергиллёз развивается как у правило у лиц с ослабленной иммунной системы. Причинами соответствующего иммунного дефицита могут быть гематологическая злокачественная опухоль (свыше половины случаев инвазивного аспергиллёза), хроническая гранулёматозная болезнь, иммуносупрессивное лечение болезни «трансплантат против хозяина», прогрессирующий СПИД.
Среди дополнительных факторов риска: приобретенные иммунные дефекты (например, при прохождении химиотерапии или лечении иммуномодуляторами), врожденные иммунные дефекты (например, полиморфизмы в пентраксине 3 (PTX3) или толл-подобном рецепторе 4 [TLR4]).
Основным путем заражения является воздушно-капельный контакт со спорами (конидиями) Aspergillus в окружающей среде (их вдыхание). Другие пути инфицирования включают употребление зараженных продуктов или воды, прямую инокуляцию через повреждения кожного покрова (например, у ожоговых больных). Передача от человека к человеку не происходит.
У иммунокомпетентных людей (со здоровой и активной иммунной системой) неповрежденный синусно-респираторный эпителий и врожденный и адаптивный иммунитет очищают дыхательное дерево от спор Aspergillus до их прорастания. И потому заболеваемость инвазивным аспергиллёзом чрезвычайно низка, составляя приблизительно 2,4 случая на 100 тыс. человек. [6]
У людей с иммунокомпромиссом (с нарушенной или подавленной иммунной системой) споры Aspergillus прорастают, образуя инвазивные гифы — длинные ветвящиеся структуры, в совокупности называемые мицелием. Гифы производят протеазы, необходимые для разрушения тканей и модуляции иммунного ответа. Заболеваемость инвазивным аспергиллёзом в рисковых группах достаточно высока, составляя приблизительно 10%. [7] [8]
Инвазивный аспергиллёз чаще всего поражает синусно-пульмональный тракт, неспецифически проявляясь в виде пневмонии, трахеобронхита или синусита.
Осложнения инвазивного аспергиллёза включают кровохарканье, инвазию сосудов и диссеминированную инфекцию.
Летальность при инвазивном аспергиллёзе превышает 80% у пациентов с высоким риском, таких как реципиенты аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.
В связи с инвазивным потенциалом плесневых грибов рода Aspergillus крайне важны быстрые диагностика и начало противогрибковой терапии.
Лечение инвазивного аспергиллёза предполагает назначение противогрибковых лекарственных средств на протяжении минимум 6–12 недель. Препаратом первой линии является вориконазол (voriconazole), применяемый сначала внутривенно, а затем перорально. Альтернативное первоочередное лечение представлено внутривенным липосомальным амфотерицином (amphotericin) с последующим назначением перорального вориконазола. Терапия спасения (при провале первой линии) обращается либо к внутривенному каспофунгину (caspofungin) или микафунгину (micafungin), после которого назначается пероральный вориконазол или итраконазол, либо к пероральному позаконазолу (posaconazole).
Профилактика инвазивного аспергиллёза справедлива для высокорисковых пациентов: например, реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток с затяжной нейтропенией.
Механизм действия олорофима
Олорофим (olorofim, F901318) — первый представитель оротомидов (orotomides), нового класса противогрибковых лекарственных препаратов.
Олорофим, таргетированный на метаболизм нуклеиновых кислот грибов, является прямым конкурентным высокоизбирательным ингибитором грибковой дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH), ключевого фермента в пути биосинтеза пиримидина de novo. Прерывание синтеза пиримидина нарушает выработку нуклеиновых кислот, что приводит к остановке разрастания гиф. [1]
Уникальность oлорофима среди прочих антимикотических препаратов заключается в том, что он не обладает активностью против Candida spp. и Cryptococcus spp. [2]
Олорофим характеризуется мощной активностью в отношении Aspergillus spp. дикого типа и азолорезистентных, некоторых других высокорезистентных гиалиновых плесневых грибов, Coccidioides spp. Так, противогрибковая активность олорофима, изученная на сотне изолятов Aspergillus spp., азолорезистентных ввиду точечных мутаций или неизвестных механизмов, показала, что его минимальная ингибирующая концентрация (MIC) в 8–64 раз ниже, чем у вориконазола и амфотерицина B. [3]
In vitro олорофим замечательно справляется с Scedosporium spp. и Lomentospora prolificans, [4] [5] [6] работает против некоторых Fusarium spp., [7] не обладает активностью против Mucorales и Exophiala dermatitidis. [1] [8]
Олорофим, разработанный в пероральной и внутривенной рецептурах, первоначально оказывает фунгистатическое действие на изоляты Aspergillus, но при длительном воздействии становится фунгицидным. [9] [10] [11]
Олорофим: клиническая разработка
Олорофим проходит клиническое испытание FORMULA-OLS (NCT03583164) фазы IIb (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), которое проверяет его эффективность в лечении инвазивных грибковых инфекций, вызванных Aspergillus spp., Scedosporium spp., Lomentospora prolificans и другими грибковыми микроорганизмами, резистентными к терапии стандартными препаратами. Исследование осуществляется среди пациентов (n=200) в возрасте 16 лет и старше, для которых нет подходящих альтернативных вариантов лечения (рефрактерное заболевание, резистентность к лечению, непереносимость существующих лекарств).
То, как пероральный олорофим справляется с лечением аспергиллёза, сцедоспориоза, ломентоспориоза и других редких инфекций, вызванных азолорезистентными плесневыми грибами, оценивается по критерию ответа сообразно сочетанию клинических, микологических и радиологических результатов на 42-й день.
К запуску запланировано опорное клиническое испытание OASIS (NCT05101187) фазы III (рандомизированное, двойное слепой, с активным контролем, многоцентровое), которое сравнит терапевтическую эффективность перорального олорофима с внутривенным препаратом «Амбизом» (AmBisome, липосомальный амфотерицин B), продвигаемым «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), среди взрослых пациентов (n=225), страдающих инвазивным аспергиллёзом.
Олорофим: рыночные перспективы
Инвазивные грибковые заболевания, вызванные устойчивыми к лечению дрожжевыми и плесневыми грибами, представляют собой серьезную угрозу для здоровья населения, что связано с рядом факторов: ростом популяции иммуносупрессивных носителей, повышением лекарственной резистентности к противогрибковым препаратам, улучшением лабораторной диагностики. Значительная заболеваемость и летальность (в ряде случаев доходит до 90%), связанные с этими патогенами, свидетельствуют о срочной необходимости разработки новых эффективных и безопасных антимикотических лекарственных средств.
Сейчас для профилактики и лечения инвазивных грибковых заболеваний доступны четыре основных класса противогрибковых препаратов: полиены (например, нистатин, амфотерицин B), азолы (например, кетоконазол, клотримазол, флуконазол, вориконазол), аллиламины (например, бутенафин, тербинафин) и эхинокандины (например, каспофунгин, микафунгин). Есть еще единичные представители, не относящиеся к указанным классам: например, флуцитозин, гризеофульвин, толнафтат. Применение противогрибковых препаратов зачастую затруднено из-за токсичности, лекарственных взаимодействий и отсутствия пероральной формы.
Лишь недавно, в июне 2021 года, появился «Брексафем» (Brexafemme, ибрексафунгерп), открывший класс тритерпеноидов. Ибрексафунгерп (ibrexafungerp), разработанный «Сайнексис» (Scynexis) и предназначенный для лечения вульвовагинального кандидоза (молочницы), стал первым представителем нового класса противогрибковых препаратов за более чем 20 лет.
«Брексафем»: новое лекарство от молочницы
Scynexis предложила ибрексафунгерп — новый противогрибковый лекарственный препарат.
В целом антимикотические препараты, относящиеся к новым классам лекарственных соединений, появляются, как и в случае с антибиотиками, очень редко. Вот почему перспективы у олорофима весьма приличные. С учетом того, что в 2021 году мировой рынок противогрибковых препаратов оценивался в 13–15 млрд долларов, для олорофима определенно найдется должное место.
Помимо инвазивного аспергиллёза олорофим найдет применение в лечении других трудноизлечимых грибковых инфекций, в том числе редких, как то: сцедоспориоз, ломентоспориоз, кокцидиоидомикоз, таларомикоз, фузариоз, пециломикоз, акремониоз, эумицетома (мадурская стопа).
«Эф-ту-джи» уже располагает данными первой сотни пациентов из FORMULA-OLS (NCT03583164) фазы IIb. Осталось дождаться результатов по второй сотне больных (они будут раскрыты осенью 2022 года), чтобы расширить набор данных по безопасности. И тогда можно подавать заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на регистрацию олорофима. Это возможно ввиду того, что клиническое испытание было проведено не как исследование неменьшей эффективности (обычное для противоинфекционных препаратов), а по ускоренной процедуре (LPAD), используемой в случае жизнеугрожающих инфекций, которые поражают небольшие группы пациентов и не поддаются адекватному лечению имеющимися препаратами. Вот почему в FORMULA-OLS применяется исторический контроль и открытый протокол.
Для одобрения олорофима в других странах придется подождать готовности OASIS (NCT05101187) фазы III, которое уже началось в Европе.
