Главное
Французская «Эй-би сайенс» (AB Science) разработала лекарственный препарат мазитиниб (masitinib), предназначенный для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС).
Канада стала первой страной в мире, приступившей к рассмотрению обновленной регистрационной заявки мазитиниба. Министерство здравоохранения Канады, принявшее регистрационное досье на препарат, запустило этот процесс в конце мая 2022 года. Рассмотрение, осуществляемое в соответствии с политикой уведомления о соблюдении условий (NOC/c), займет максимум 200 дней (плюс еще 35 дней на дополнительные процедуры). Таким образом, если мазитиниб будет одобрен регулятором, он появится приблизительно в середине января 2023 года.
Предполагаемое брендовое название мазитиниба для лечения бокового амиотрофического склероза — «Алситек» (Alsitek).
Тем временем в середине июня 2022 года Министерство здравоохранения Канады, также первым в мире одобрило препарат «Албриоза» (Albrioza, натрия фенилбутират + урсодоксиколтаурин), разработанный «Амиликс фармасьютикалс» (Amylyx Pharmaceuticals) для лечения БАС.
«Албриоза»: новый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза
Amylyx Pharmaceuticals предложила смесь из натрия фенилбутирата и тауроурсодезоксихолевой кислоты.
К слову, «Эй-би» уместно позиционировать фармкомпанией одной молекулы: вся деятельность предприятия завязана на изучении мазитиниба. Программа клинической проверки мазитиниба обширна: «Эй-би» пытается доказать его применимость в лечении самых разнообразных патологий — БАС, болезни Альцгеймера, прогрессирующих форм рассеянного склероза, неконтролируемой кортикостероидами тяжелой астмы, вялотекущего системного мастоцитоза, синдрома активации тучных клеток, а также онкологических заболеваний, таких как рак поджелудочной железы и рак предстательной железы.
В конце 202 года «Эй-би» раскрыла положительные результаты проверки мазитиниба в лечении болезни Альцгеймера.
Мазитиниб против болезни Альцгеймера: у него получилось!
Мазитиниб сдержал когнитивные ухудшения при деменции альцгеймеровского типа.
«Алситек»: эффективность и безопасность лечения бокового амиотрофического склероза мазитинибом
Основное исследование
Клиническое исследование NCT02588677 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=391) с боковым амиотрофическим склерозом, семейным или спорадическим.
Участники должны были получать стабильную дозу рилузоза (100 мг/день) на протяжении как минимум 30 дней до скрининга.
Среди основных требований к испытуемым: продолжительность заболевания менее 36 месяцев от момента первых симптомов (любая прогрессирующая очаговая слабость или атрофия); форсированная жизненная емкость легких (FVC) не менее 60% от общей емкости.
В течение 48 недель испытуемым, продолжающим придерживаться терапии рилузолом, назначали плацебо либо мазитиниб в ежедневной дозе 3,0 или 4,5 мг/кг.
Первичная конечная точка терапевтической эффективности была установлена изменением общего балла по пересмотренной оценочной шкале функциональности при боковом амиотрофическом склерозе (ALSFRS-R), которая оценивает прогрессирование заболевания и его тяжесть.
Оценка проводилась в когорте пациентов (n=99), принимавших 4,5-мг дозу мазитиниба и характеризовавшихся «нормальным» прогрессированием БАС, то есть у которых каждый компонент шкалы ALSFRS-R был изначально ≥ 2 баллов (то есть исключались пациенты с полной потерей функциональности или ее серьезным ухудшением), а скорость прогрессирования заболевания после его начала была < 1,1 балла ALSFRS-R (то есть исключались пациенты с быстрым прогрессированием БАС).
Установлено, что лечение бокового амиотрофического склероза препаратом «Алситек» обеспечило клинически значимое сдерживание прогрессирования заболевания на 27%, если сравнивать с контрольной группой.
В группе мазитиниба общий балл ALSFRS-R снизился на 9,24 пункта — против снижения на 12,63 пункта в группе плацебо. Статистически значимая разница получилась равной 3,39 пункта (95% ДИ: 0,65–6,13; p=0,016).
Назначение «Алситека» привело к улучшению выживаемости без прогрессирования (PFS) в виде 25-процентного сдерживания наступления серьезных ухудшений бокового амиотрофического склероза (снижение ALSFRS-R на 9 баллов) или смерти: 20 месяцев до события — против 16 месяцев (p=0,016).
В группе «Алситека» отмечено сдерживание снижения FEV на 22% относительно контрольной группы: уменьшение этого показателя составило 26,45 — против 33,99 (p=0,03).
Применение «Алситека» отразилось замедлением на 29% ухудшения качества жизни относительно группы плацебо (p=0,008), согласно опроснику для оценки бокового амиотрофического склероза (ALSAQ-40).
Профиль безопасности «Алситека» полностью благоприятным назвать нельзя. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений при приеме 4,5-мг дозы мазитиниба: тошнота (у 12% пациентов), снижение веса (11%), дыхательная недостаточность (10%), падения (9%), макулопапулёзная сыпь (9%), сыпь (8%), диарея (8%), одышка (8%), диспепсия (7%), периферические отёки (7%), железодефицитная анемия (7%). С серьезными нежелательными явлениями столкнулись 31% пациентов, получавших «Алситек», а с тяжелыми — 29,5%.
Решение полностью прекратить лечение ввиду нежелательных явлений приняли 16% испытуемых, временно прервать — 12%, снизить дозу мазитиниба — 33%.
Длительное исследование
Наблюдения в течение медианных 75,6 месяца от момента рандомизации установили, что применение препарата «Алситек» для лечения бокового амиотрофического склероза привело к продлению жизни в более чем полтора раза.
Так, медиана общей выживаемости (OS) в группе мазитиниба составила 69 месяцев — против 44 месяца в группе плацебо: статистически значимая (p=0,037) разница получилась равной двум годам (25 месяцев). «Алситек» на 47% снизил риск смерти: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,53 (95% ДИ: 0,31–0,92; p=0,025).
Мазитиниб против БАС: что дальше
Продолжается 48-недельное клиническое испытание NCT03127267 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое должно окончательно подтвердить терапевтическую эффективность мазитиниба (4,5 или 6,0 мг ежедневно на фоне рилузола) в лечении бокового амиотрофического склероза, семейного или спорадического.
Критерии включения в исследование сделаны более жесткими, чтобы заболевание участников не было изначально слишком запущенным и/или быстропрогрессирующим. К примеру, продолжительность БАС от момента постановки диагноза должна составлять не более 24 месяцев, а каждый компонент шкалы ALSFRS-R должен составлять не менее 2 баллов.
Исследование намечено к завершению в конце 2023 года.
«Алситек»: механизм действия мазитиниба при боковом амиотрофическом склерозе
Точный молекулярный путь, вызывающий дегенерацию моторных нейронов при боковом амиотрофическом склерозе, неизвестен. Тем не менее, как и при других нейродегенеративных заболеваниях, он, вероятно, включает сложное взаимодействие между несколькими патогенными клеточными механизмами, которые могут не быть взаимоисключающими. Среди возможных механизмов: генетические факторы, эксайтотоксичность, окислительный стресс, дисфункция митохондрий, нарушение аксонального транспорта, агрегация нейрофиламентов, агрегация белков, воспалительная дисфункция и вклад клеток, не относящихся к нейрональным.
Существуют три вещи, роль которых недооценена в патогенезе нейродегенеративных заболеваниях: гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), [1] нейровоспаление, [2] тучные клетки. И они тесно связаны друг с другом.
Тучные клетки находятся по обе стороны ГЭБ и могут быстро его пересекать, попутно наращивая собственное число в ответ на ряд стимулов. [3] [4] [5] Тучные клетки занимают важное место в поддержании воспалительной сети центральной нервной системы, [6] в том числе за счет высвобождения большого количества провоспалительных медиаторов и способности модулировать проницаемость ГЭБ. [3.0.CO;2-4">7]
Всё это имеет терапевтическое значение, поскольку дефектный ГЭБ совершенно обычен при нейровоспалительных и нейродегенеративных патология, таких как боковой амиотрофический склероз.
Пероральный мазитиниб (masitinib, AB1010) представляет собой низкомолекулярный селективный ингибитор рецепторных тирозинкиназ III класса — тех, которые относятся к семейству рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). Мазитиниб, в основном таргетированный против протоонкогена c-Kit, также проявляет активность против PDGFR, специфической протеинкиназы лимфоцитов (Lck), рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R, FMS), Fyn-родственной протеинкиназы (FRK, PTK5), Lck/Yes-родственной протеинкиназы (Lyn), рецептора 2 с доменом дискоидина (DDR2).
К слову, мазитиниб является, согласно коэффициенту Джини, одним из самых высокоселективных киназных ингибиторов. Другими словами, это позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности среди препаратов, относящихся к тирозинкиназным ингибиторам.
Предполагаемый механизм действия мазитиниба при боковом амиотрофическом склерозе следующий.
Во-первых, мазитиниб действует на нейроглию путем ингибирования CSF1R — рецептора, находящегося на глиальных клетках. Существуют убедительные доказательства, что повреждение нейронов при БАС связано с микроглиозом, в частности, с появлением аберрантных глиальных клеток. Этот процесс регулируется сигнальным путем CSF1/CSF1R. Мазитиниб, воздействуя на этот путь, подавляет пролиферацию глиальных клеток, включая аберрантные микроглиальные клетки, которые тесно связаны с дегенерацией моторных нейронов, а также замедляет миграцию клеток микроглии.
Во-вторых, мазитиниб действует на тучные клетки посредством ингибирования сигнальных путей c-Kit/SCF и Lyn/Fyn. Мазитиниб подавляет выживаемость, дифференцировку и дегрануляцию тучных клеток, включая перекрестное взаимодействие тучных клеток и микроглии, и тем самым опосредованно управляет массивом провоспалительных и вазоактивных медиаторов, сдерживая их высвобождение. Подобная регуляция нейровоспалительный сети отражается модуляцией проницаемости (в данном случае восстановлением целостности) как ГЭБ, так и гематомедуллярного барьера (ГМБ) с сопутствующим сдерживанием нейровоспаления путем блокирования поступления провоспалительных и вазоактивных медиаторов в головной и спинной мозг.
Доказательства состоятельности механизма действия мазитиниба были продемонстрированы в ряде доклинических исследований на трансгенных грызунах SOD1-G93A, выступающих животными моделями бокового амиотрофического склероза. [8] [9] [10] [11]
Так, мазитиниб оказал защитное действие на центральную нервную систему. Мазитиниб уменьшил микроглиоз и количество аберрантных глиальных клеток, предотвратил дегенерацию моторных нейронов, существенно продлил выживаемость постпаралитических грызунов.
Мазитиниб оказал защитное действие на периферическую нервную систему. Опосредованное мазитинибом ингибирование тучных клеток значительно снизило скорость развития денервации нейромышечных соединений и моторной недостаточности, предотвратило инфильтрацию тучных клеток и нейтрофилов, патологию аксонов, вторичную демиелинизацию и потерю мышечных волокон типа 2B, а также снизило реактивность специфических при БАС фенотипов шванновских клеток у постпаралитических грызунов.
Мазитиниб для лечения БАС: экспертные комментарии
В конце июля 2018 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) отказалось одобрять «Алситек» для лечения бокового амиотрофического склероза (в сочетании с рилузолом) на базе основных результатов клинического испытания NCT02588677 (без данных по общей выживаемости). Регистрационная заявка была отправлена «Эй-би» в середине сентября 2016 года. По мнению Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при EMA, исследование не предоставило надежных доказательств пользы мазитиниба при БАС с позиции замедления прогрессирования заболевания.
Так, положительный эффект, оказываемый препаратом «Алситек» на симптомы БАС был отмечен в группе пациентов, у которых болезнь ухудшалась с нормальной скоростью, но не среди тех больных, у которых патология развивалась быстро. Эксперты европейского регулятора сочли, что подобный способ классификации пациентов является произвольным и не отражает реальную клиническую практику. Кроме того, специалисты указали на факт отсутствия причин, по которым мазитиниб будет работать в одной группе пациентов и не работать в другой.
Инспекционная проверка двух мест проведения клинического испытания в Испании и Аргентине выявила недостатки в его осуществлении, что поставило под сомнение достоверность данных. Комитет также выразил обеспокоенность тем, как обрабатывались данные пациентов, отказавшихся от лечения, что могло привести к искажению результатов в пользу препарата «Алситек».
«Эй-би» не спешит отправлять в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационное досье мазитиниба против БАС. Французская фармкомпания, очевидно, понимает всю строгость предстоящей регуляторной экспертизы.
Однако «Эй-би» надеется, что Министерство здравоохранения Канады будет куда как благосклонее. Тем более в середине июня 2022 года канадский регулятор одобрил препарат «Албриоза», разработанный «Амиликс» для лечения БАС, притом что FDA с соответствующим решением медлит, ссылаясь на недостаточность доказательств терапевтической пользы этого лекарства. Таким образом, создание прецедента в Канаде повышает шансы на появление «Алситека» в этой стране.
Возможно, дополнительные результаты по продлению общей выживаемости пациентов с БАС помогут заручиться регуляторным одобрением мазитиниба. Не исключено, канадский регулятор определенным образом ограничит применение препарата «Алситек», который не несет терапевтической пользы при быстропрогрессирующем БАС (динамика снижения ALSFRS-R на более чем 1,1 балла в месяц). Таких пациентов насчитывается приблизительно 15–20%. Мазитиниб также вряд ли поможет при запущенном БАС, когда прошло слишком много времени от момента манифестации симптомов заболевания.
Как бы то ни было, продемонстрированное «Алситеком» сдерживание прогрессирования бокового амиотрофического склероза, пусть даже относительно скромное, дает новую надежду. Пациенты с БАС вынуждены цепляться за любую возможность остаться в живых, вот почему мазитиниб, который продлевает жизнь приблизительно в 1,5 раза, способен органично дополнить набор из таких лекарственных препаратов, как рилузол, «Радикава»/«Радикава ORS» (Radicava/Radicava ORS, эдаравон) авторства японской «Мицубиси Танабэ фарма» (Mitsubishi Tanabe Pharma) и «Албриоза», которые могут продлить жизнь соответственно на два-три месяца, вдвое и не менее чем в 2,3 раза.
Нынешняя коммерческая активность «Эй-би» проистекает главным образом в стезе реализации мазитиниба для ветеринарной медицины. Препарат, разрешенный в Европе в ноябре 2008 года как «Масивет» (Masivet, мазитиниб), используется в лечении собак с неоперабельной мастоцитомой (с подтвержденной мутацией тирозинкиназного рецептора c-Kit).
В декабре 2015 года ветеринарный «Кинавет» (Kinavet, мазитиниб) лишился регистрации в США, где он был условно одобрен в декабре 2010 года для лечения собак с рецидивирующей или неоперабельной кожной мастоцитомой: «Эй-би» не предоставила в пятилетний срок клинические данные, которые бы окончательно подтвердили эффективность препарата.
Толково.