Коротко
- «Новартис» (Novartis) поделилась промежуточными результатами продолжающихся клинических испытаний STR1VE (NCT03306277) фазы III (нерандомизированных, открытых, многоцентровых), проверяющих безопасность и эффективность экспериментальной генной терапии «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) среди младенцев со спинальной мышечной атрофией типа I.
- Подтверждены те успехи, которые были зафиксированы в опорных клинических исследованиях START фазы I и которые позволили швейцарскому фармгиганту надеяться, что уже в мае Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдаст «Золгенсма» регистрационное удостоверение.
- И неважно, сколько будет стоить лечение при помощи «Золгенсма», — очевидно, миллионы долларов. Главное, что смертельное заболевание удалось победить.
Подробности
Клинические испытания STR1VE, включившие пациентов не старше шести месяцев от роду, изучают применимость генной терапии на максимально широкой популяции больных со спинальной мышечной атрофии типа I. Тестирование осуществляется на людях с одной или двумя копиями резервного гена SMN2 и биаллельной делецией или точечной мутацией гена SMN1 как первопричины заболевания. Завершение исследований назначено на 2020 год.
На конец сентября 2018 года 95% пациентов (n=21/22) оставались в живых и сохраняли бессобытийный статус. Под событием в данном случае понимается либо смертельный исход, либо необходимость в искусственной вентиляции легких не менее чем 16 часов кряду на протяжении 14 дней подряд при отсутствии острых обратимых осложнений или периоперационных изменений.
Медиана возраста больных составила 9,5 месяцев, притом что 86% участников (n=6/7) перешагнули возрастной порог в 10,5 месяца в бессобытийном статусе. Для справки: к указанному возрасту, если оставлять заболевание без какого-либо лечения, половина младенцев со спинальной мышечной атрофией типа I не выживают или требуют постоянной искусственной вентиляции легких.
Балл по шкале младенческих нейромышечных заболеваний теста Детской больницы Филадельфии (CHOP-INTEND) вырос на средних 7,0 пункта спустя один месяц после инъекции препарата и на 11,8 пункта по прошествии трех месяцев. Другими словами, моторные функции со временем улучшаются.
Так, если при медиане возраста 9,4 месяца могли сидеть на протяжении минимум 30 секунд без посторонней помощи три пациента, то при медиане возраста 12,5 месяца число таких больных выросло до восьми человек. Указанное оказалось справедливым в ходе проверки способностей самостоятельного удержания головы прямо не менее 3 секунд, поворачивания со спины на бок и стояния при поддержке: количество респондентов увеличилось с 12 до 17, с 3 до 7 и с 0 до 1 соответственно.
Смерть одного младенца ввиду дыхательной недостаточности не была связана с назначением препарата. Этот пациент продемонстрировал существенное улучшение моторных навыков: по прошествии пяти месяцев балл CHOP-INTEND прибавил 27 пунктов.
Аутопсия скончавшегося ребенка показала, что «Золгенсма» успешно проник в ткани центральной нервной системы, включая головной мозг и моторные нейроны спинного мозга. Подтверждена обширная тканевая экспрессия SMN в сравнении с нелечившимися больными.
Оценка биораспределения трансгенных ДНК и мРНК и белка SMN, осуществленная цифровой капельной полимеразной цепной реакцией (ddPCRTM), полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) и иммуногистохимическим окрашиванием соответственно, выявила, что векторные геномы, РНК-транскрипты и SMN-протеины обнаруживаются во всех изученных отделах спинного мозга, в том числе шейном, грудном, поясничном и крестцовом. Экспрессия SMN-белка в моторных нейронах спинного мозга установлена на уровне, схожем с таковым для тканей, не пораженных спинальной мышечной атрофией типа I.
Анализ холинацетилтрансферазы (ChAT), маркера моторных нейронов, засвидетельствовал изобилие последних, причем с нормальными размерами и формой.
В общем и целом доказано, что однократное внутривенное введение «Золгенсма» способно восстановить SMN-экспрессию в моторных нейронах, лишенных функционального гена SMN1. Онасемноген абепарвовек (onasemnogene abeparvovec) разработан с тем прицелом, что спинальная мышечная атрофия является моногенным заболеванием, то есть достаточно доставить в организм корректную копию проблемного гена, чтобы остановить прогрессирование патологии.
И еще: приблизительно 5% пациентов (n=9/177) в возрасте до пяти лет, которые прошли скрининг, были исключены из участия в клинической программе, предполагающей внутривенное и интратекальное введение «Золгенсма», ввиду повышенных титров (>1:50) антител против аденовирусного вектора AAV9, на базе которого строится этот генопрепарат. Иначе у них могли бы развиться тяжелые иммунные реакции.
Открытым остается вопрос с конечной стоимостью лечения при помощи «Золгенсма». Да, «Новартис» полагает, что «справедливая цена» укладывается в сумму 4–5 млн долларов. Однако вряд ли швейцарский фармпроизводитель «зарядит» столь астрономическую сумму. Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы (ICER), разумная стоимость «Золгенсма» укладывается в диапазон 310–900 тыс. или находится в пределах от 710 тыс. до 1,5 млн долларов — в зависимости от какой методологии оценки отталкиваться: качества жизни с учетом прожитых лет (QALY) или добавленных лет жизни (LYG).
В настоящее время единственным одобренным препаратом для терапии спинальной мышечной атрофии является «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен), продвигаемый «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals). И если первый год лечения «Спинразой» обходится в 750 тыс. долларов, а каждый последующий — в 375 тыс. долларов, то, по мнению ICER, этот ценник следует снизить до 72–130 тыс. вначале и 36–65 тыс. долларов ежегодно (QALY) или до 83–145 тыс. или 41–72 тыс. долларов (LYG).
Со всей информацией, касающейся результатов и особенностей генотерапевтического лечения спинальной мышечной атрофии при помощи «Золгенсма», можно ознакомиться в обширном и постоянно актуализируемом материале «Мосмедпрепаратов» — «„Золгенсма“: генная терапия, которая вылечит спинальную мышечную атрофию. Все подробности».
