Главное

«Байоджен» (Biogen) раскрыла основные результаты позднестадийного клинического испытания препарата-кандидата тоферсен (tofersen), изучаемого в лечении людей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и мутацией гена супероксиддисмутазы 1 (SOD1).

Терапия тоферсеном не смогла обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением по пересмотренной оценочной шкале функциональности при боковом амиотрофическом склерозе (ALSFRS-R). Однако наблюдались определенные тенденции, свидетельствующие в пользу тоферсена, если говорить о вторичных конечных точках, оценивающих биологические маркеры и клинические функции.

Последующий интеграционный анализ данных позволил сделать выводы, что ранее начало применения тоферсена приводит к сдерживанию прогрессирования БАС: отмечено замедление ухудшения моторных и респираторных функций, мышечной силы и качества жизни пациентов с БАС и мутацией SOD1.

В свете критической неудовлетворенной потребности в лекарствах против бокового амиотрофического склероза «Байоджен» расширила право на участие в текущей программе раннего доступа (EAP) для всех пациентов с БАС и мутацией SOD1, проживающих в странах, где такие программы законодательно разрешены или могут быть дозволены в будущем. EAP позволяет пациентам получить бесплатный доступ к лекарству до того момента, когда оно будет лицензировано на коммерческого основе. Следует понимать, что дальнейший путь разработки тоферсена неясен: если регуляторы потребуют от «Байоджен» проведения еще одного контролируемого испытания, программа раннего доступа может быть пересмотрена или закрыта.

 

Что такое боковой амиотрофический склероз с мутацией SOD1

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — редкое, прогрессирующее и смертельное нейродегенеративное заболевание, которое приводит к потере двигательных нейронов в головном и спинном мозге, ответственных за контроль произвольных сокращений мышц. Больные испытывают мышечную слабость и атрофию, что приводит к потере независимости: они постепенно теряют способность двигаться, говорить, есть и, в конечном итоге, дышать. Продолжительность жизни людей с БАС составляет 3–5 лет с момента появления симптомов.

Точная причина развития БАС не установлена: таковой могут быть как генетические мутации, так и факторы окружающей среды. Известно, что мутации в гене SOD1 ответственны за приблизительно 2% всех случаев БАС и 20% семейных случаев БАС.

Фермент супероксиддисмутаза 1 является мощным антиоксидантом, защищающим организм от повреждений, вызванных супероксидом — токсичным свободным радикалом, образующимся в митохондриях. Свободные радикалы — высокореактивные молекулы, образующиеся в клетках в процессе нормального метаболизма. Свободные радикалы могут вызывать повреждение ДНК и белков в клетках. Как предполагается, агрегатное накопление мутантной SOD1 может играть роль в нарушении клеточных функций, повреждая митохондрии, протеасомы, шапероны сворачивания белков и другие белки.

 

Тоферсен: механизм действия

Тоферсен (tofersen, BIIB067) — антисмысловой олигонуклеотид (ASO) второго поколения, нацеленный на деградацию мРНК супероксиддисмутазы 1 (SOD1) для предотвращения синтеза белка SOD1 и соответствующего снижения его уровня. Считается, что мутантный SOD1 оказывает токсическое действие на моторные нейроны, и потому снижение его уровня может иметь терапевтическое значение.

В 2013 году «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) протестировала первое поколение ASO против SOD1, подтвердив безопасность экспериментальной терапии, хотя и не продемонстрировавшей должной эффективности.

Затем «Айонис», осуществившая скрининг 2 тыс. ASO, выявила две молекулы, таргетированные на ту 3′-нетранслируемую область мРНК SOD1, блокирование которой результировало максимальной эффективностью в задаче снижения экспрессии и уровня белка SOD1 в клетках. На животных моделях было показано, что однократные инъекции соответствующих лекарственных соединений в головной или спинной мозг приводят к отсрочке манифестации БАС, улучшают функцию моторных нейронов, продлевают выживаемость. Отмечено сохранение нервно-мышечной иннервации и сдерживание роста уровня тяжелых цепей белков нейрофиламентов в сыворотке крови — прогностического биомаркера БАС.

«Байоджен» лицензировала тоферсен у «Айонис».

 

Тоферсен: клиническая эффективность и безопасность

Клиническое исследование VALOR (NCT02623699, часть C) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=108) с боковым амиотрофическим склерозом и подтвержденной мутацией SOD1.

Участникам интратекально назначали плацебо или тоферсен в дозе 100 мг — первые 3 дозы каждые 2 недели, а затем еще 5 доз каждые 4 недели.

Первичная конечная точка была установлена изменением по пересмотренной оценочной шкале функциональности при боковом амиотрофическом склерозе (ALSFRS-R) по прошествии 28-недельного лечения, что отражает скорость прогрессирования БАС.

«Мосмедпрепараты»

Первичный анализ данных (в популяции с быстропрогрессирующим заболеванием) не выявил статистически значимого расхождения между группами тоферсена и плацебо (разница 1,2 балла; p=0,97).

Тем не менее отмечены тенденции в пользу тоферсена по ряду вторичных и поисковых показателей, которые оценивают биологическую активность тоферсена и клинические функции пациентов, включая двигательную функцию, дыхательную функцию и качество жизни.

Так, разница в изменении общего уровня белка SOD1 в спинномозговой жидкости, как маркера поражения мишеней, между группами тоферсена и плацебо составила 38% и 26% — соответственно в популяциях с быстро- и медленнопрогрессирующим БАС (p<0,0001 и p=0,0007).

Разница в изменении плазматической концентрации легкой цепи белков нейрофиламентов (NfL), как маркера дегенерации нейронов, между группами тоферсена и плацебо составила 67% и 48% — соответственно в популяциях с быстро- и медленнопрогрессирующим БАС.

В популяции быстропрогрессирующего БАС тоферсен привел к улучшению таких клинических показателей, как респираторная функция (оценивалась медленной жизненной емкостью легких) и мышечная сила (оценивалась ручной динамометрией). Схожие тенденции наблюдались по нескольким показателям тяжести заболевания, качества жизни и утомляемости, согласно опроснику для оценки бокового амиотрофического склероза (ALSAQ-5).

Медиана времени до смерти или необходимости в искусственной вентиляции легких не могла быть оценена ввиду малого числа соответствующих событий за 28-недельный период.

В ходе более длительного наблюдения за пациентами, осуществляемого в рамках продолжающегося открытого периода исследования, установлено, что более ранее начало применения тоферсена неизменно приводило к замедлению ухудшения клинических функций во всей популяции пациентов.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений у участников, получавших тоферсен: боль по причине интратекального введения, головная боль, боль в конечностях, падения, боль в спине. Все они характеризовались легкой или средней степенью выраженности. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 18,1% пациентов в группе тоферсена и у 13,9% больных в группе плацебо. В группе тоферсена 5,6% пациентов прекратили участие в исследовании. Серьезные неврологические события были зафиксированы среди 4,8% получавших тоферсен, включая 2 случая миелита (2,0%).

Параллельно тоферсен продолжает изучаться в клиническом испытании ATLAS (NCT04856982) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном), которое проверяет пригодность препарата для отсрочки клинической манифестации бокового амиотрофического склероза среди предсимптоматических взрослых носителей мутации SOD1 с повышенным уровнем NfL в плазме.

 

Комментарии

Сейчас будущее тоферсена выглядит туманным. Для «Байоджен» это не такая уж и большая проблема, ведь 2-процентная популяция пригодных для лечения пациентов с БАС и мутацией SOD1 никогда не воспринималась коммерчески масштабной. А вот для «Айонис» терапевтический провал тоферсена является серьезным ударом по модальности антисмысловых олигонуклеотидов. Особенно после неудачи томинерсена (tominersen), совместного с «Рош» (Roche) экспериментального препарата для лечения болезни Гентингтона. Вот почему биржевые котировки «Айонис» потеряли сразу 12%.

У тоферсена не получилось выйти к первичной конечной точке, оцененной изменением по шкале ALSFRS-R: разница с плацебо в 1,2 балла среди быстропрогрессирующих пациентов не была статистически значимой. В группе медленнопрогрессирующих больных разница составила 1,4 балла. Между тем в популяции последних и в ходе продолжающегося открытого периода исследования тоферсен всё же обеспечил разницу в 2,9 балла. Согласно экспертному мнению, расхождение в 2,0 балла может считаться клинически значимым.

Если говорить о проблесках надежды, они есть. Для начала следует понимать, что тоферсен справился с тем, для чего был предназначен: он снизил уровень SOD1, что теоретически должно замедлить прогрессирование БАС. Теперь возникает вопрос, почему это не отразилось улучшением клинических показателей пациентов. Есть мнение, что отсутствие должной корреляции обусловлено, во-первых, умеренностью величины снижения SOD1, во-вторых, короткой продолжительностью испытания. Опять же тоферсен показал приличное снижение уровня NfL, что свидетельствует о сдерживании нейродегенерации.

Однако существуют весомые сомнения, что «Байоджен» рискнет тратить деньги на подачу регуляторам заявки на регистрацию тоферсена с нынешними данными.

Американская фармкомпания будет, скорее всего, дожидаться результатов клинической проверки тоферсена среди предсимптоматических пациентов: как и при многих других неврологических заболеваниях, токсичные белковые агрегаты могут образовываться задолго до появления симптомов. Терпеть придется долго: завершение исследования ATLAS намечено на 2026 год.

Попутно «Байоджен» и «Айонис» занимаются другими генетически нацеленными проектами терапии БАС, включая связанные с мутациями в генах C9orf72 и FUS.

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.