«Калсоди»: новое лекарство от бокового амиотрофического склероза с мутацией SOD1

Что такое боковой амиотрофический склероз с мутацией SOD1

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — редкое, прогрессирующее и смертельное нейродегенеративное заболевание, которое приводит к потере двигательных нейронов в головном и спинном мозге, ответственных за контроль произвольных сокращений мышц. Больные испытывают мышечную слабость и атрофию, что приводит к потере независимости: они постепенно теряют способность двигаться, говорить, есть и, в конечном итоге, дышать. Продолжительность жизни людей с БАС составляет 3–5 лет с момента появления симптомов.

Точная причина развития БАС не установлена: таковой могут быть как генетические мутации, так и факторы окружающей среды. Известно, что мутации в гене, кодирующем супероксиддисмутазу 1 (SOD1), ответственны за приблизительно 2% всех случаев БАС и 20% семейных случаев БАС.

Фермент супероксиддисмутаза 1 является мощным антиоксидантом, защищающим организм от повреждений, вызванных супероксидом — токсичным свободным радикалом, образующимся в митохондриях. Свободные радикалы — высокореактивные молекулы, образующиеся в клетках в процессе нормального метаболизма. Свободные радикалы могут вызывать повреждение ДНК и белков в клетках. Предполагается, что агрегатное накопление мутантного SOD1 может играть роль в нарушении клеточных функций, повреждая митохондрии, протеасомы, шапероны сворачивания белков, другие белки.

 

«Калсоди»: механизм действия тоферсена

Тоферсен (tofersen, BIIB067, ISIS-SOD1_Rx) — антисмысловой олигонуклеотид (ASO) второго поколения, нацеленный на деградацию мРНК супероксиддисмутазы 1 (SOD1) для предотвращения синтеза белка SOD1 и соответствующего снижения его уровня.

Считается, что мутантный SOD1 оказывает токсическое действие на моторные нейроны, и потому снижение его уровня может иметь терапевтическое значение в ходе лечения SOD1-мутантного бокового амиотрофического склероза (БАС). Сверхэкспрессия мутантного SOD1 у мышей или крыс воспроизводит важные аспекты БАС, включая потерю иннервации нервно-мышечного соединения и гибель моторных нейронов. [1] [2] Потеря SOD1, хотя и приводит в конечном итоге к дисфункции моторных нейронов, она всё же не приводит к их гибели двигательных нейронов. [3] [4] Отдельные мутации при БАС связаны с различными уровнями активности SOD1, однако корреляция между тяжестью заболевания и активностью SOD1 отсутствует. [5] [6] [7]

В 2013 году «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), стоящая за разработкой тоферсена, протестировала ISIS 333611, первое поколение ASO против SOD1, подтвердив безопасность экспериментальной терапии. [8]

Затем «Айонис», осуществившая скрининг in vitro свыше 2 тыс. ASO, выявила две молекулы, таргетированные на ту 3′-нетранслируемую область мРНК SOD1, блокирование которой результировало максимальной эффективностью в задаче снижения экспрессии и уровня белка SOD1 в клетках. На животных моделях было показано, что однократные инъекции соответствующих лекарственных соединений в головной или спинной мозг привели к отсрочке манифестации бокового амиотрофического склероза, улучшили функцию моторных нейронов, продлили выживаемость. Было отмечено сохранение нервно-мышечной иннервации и сдерживание роста уровня тяжелых цепей белков нейрофиламентов в сыворотке крови как прогностического биомаркера БАС. [9]

В клиническом испытании NCT02623699 фазы I/II был подтвержден механизм действия тоферсена, проявившийся снижением уровня SOD1 в спинномозговой жидкости. [10]

В декабре 2018 года «Байоджен» лицензировала тоферсен у «Айонис» за 35 млн долларов авансом с последующими выплатами до 55 млн долларов по мере развития проекта, плюс роялти от реализации готового препарата.

 

«Калсоди»: эффективность и безопасность тоферсена

Клиническое исследование VALOR (NCT02623699, часть C) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=108) с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и подтвержденной мутацией гена супероксиддисмутазы 1 (SOD1).

Участникам интратекально назначали плацебо или тоферсен в дозе 100 мг — первые 3 дозы каждые 2 недели, а затем еще 5 доз каждые 4 недели. Сопутствующий прием рилузола был разрешен, эдаравона — нет.

Первичная конечная точка была установлена изменением балла по пересмотренной оценочной шкале функциональности при боковом амиотрофическом склерозе (ALSFRS-R) по прошествии 28-недельного лечения. Это изменение отражает скорость прогрессирования заболевания.

Первичный анализ данных (в популяции с быстропрогрессирующим заболеванием) не выявил статистически значимого расхождения между группами тоферсена и плацебо (разница 1,2 балла; p=0,97).

Быстрое прогрессирование бокового амиотрофического склероза предполагало динамику снижения балла ALSFRS-R на ≥ 0,2 пункта в месяц (при SOD1-мутации, исторически ассоциированной с сокращенной до менее чем 3 лет выживаемостью) или на ≥ 0,9 пункта в месяц (при других SOD1-мутациях).

Тем не менее отмечены тенденции в пользу тоферсена по ряду вторичных и поисковых показателей, которые оценивали биологическую активность тоферсена и клинические функции пациентов, включая двигательную функцию, дыхательную функцию и качество жизни.

Так, разница в изменении общего уровня белка SOD1 в спинномозговой жидкости, как маркера захвата терапевтической мишени, между группами тоферсена и плацебо составила 38% и 26% — соответственно в популяциях с быстро- и медленнопрогрессирующим БАС (p<0,0001 и p=0,0007).

Разница в изменении плазматической концентрации легкой цепи белков нейрофиламентов (NfL), как маркера аксонального повреждения и нейродегенерации, между группами тоферсена и плацебо составила 67% и 48% — соответственно в популяциях с быстро- и медленнопрогрессирующим БАС.

В популяции быстропрогрессирующего БАС назначение тоферсена обеспечило замедление ухудшения следующих показателей (усредненная разница относительно плацебо):

• респираторной функции, согласно жизненной емкости легких при спокойном выдохе (SVC): 7,9% (p=0,32);
• мышечной силы, согласно мегабаллу ручной динамометрии (HDD): 0,02 (p=0,84);
• качества жизни, согласно опроснику для оценки бокового амиотрофического склероза (ALSAQ-5): −5,6 балла.

Медиана времени до смерти или необходимости в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) не могла быть оценена ввиду малого числа соответствующих событий за 28-недельный период.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений у пациентов, получавших тоферсен: боль по причине интратекального введения, головная боль, боль в конечностях, падения, боль в спине. Все они характеризовались легкой или средней степенью выраженности. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 18% пациентов в группе тоферсена и у 14% больных в группе плацебо. Серьезные неврологические события были зафиксированы среди 5% получавших тоферсен, включая 2 случая миелита (2%). В группе тоферсена 6% пациентов прекратили участие в исследовании.

В ходе более длительного наблюдения за пациентами, осуществленного среди согласившихся продолжать участие в открытом периоде исследования VALOR (NCT03070119), когда всем пациентам назначали тоферсен, установлено, что более ранее начало лечения препаратом неизменно приводило к замедлению ухудшения клинических функций во всей популяции пациентов, если сравнивать с его отложенным применением ввиду изначального получения плацебо.

Если сравнивать результаты по прошествии 12 месяцев назначения тоферсена с его применением на протяжении 6 месяцев, обнаружилась следующая усредненная разница в изменении клинических показателей:

• замедление прогрессирования бокового амиотрофического склероза, согласно ALSFRS-R: 3,5 балла (95% ДИ: 0,4–6,7; p=0,03);
• замедление прогрессирования ухудшения респираторной функции, согласно SVC: 9,2% (95% ДИ: 1,7–16,6; p=0,02);
• замедление прогрессирования ослабления мышечной силы, согласно мегабаллу HDD: 0,28 (95% ДИ: 0,05–0,52; p=0,02);
• замедление ухудшения качества жизни, согласно ALSAQ-5: −10,3 балла (95% ДИ: −17,3 — −3,2; p=0,004).

12-месячная терапия БАС тоферсеном подтвердила сохранение достигнутых после 6-месячной терапии сниженных уровней SOD1 и NfL.

К моменту проведения анализа данных большинство участников оставались в живых без необходимости в ИВЛ, и потому медиана времени до летального исхода или перехода на ИВЛ не могли быть оценены. Однако предварительные данные свидетельствуют, что более раннее начало применения тоферсена снижает совокупный риск смерти и необходимости в ИВЛ на 64% и отдельно риск смерти на 73%: соответствующее отношение риска (hazard ratio, HR) 0,36 (95% ДИ: 0,137–0,941) и 0,27 (95% ДИ: 0,084–0,890).

Параллельно тоферсен изучается в клиническом испытании ATLAS (NCT04856982) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном), которое проверяет пригодность препарата для отсрочки клинической манифестации бокового амиотрофического склероза среди предсимптоматических взрослых носителей мутации SOD1 с повышенным уровнем NfL в плазме.

 

Экспертные комментарии

Будущее тоферсена выглядит туманным. Для «Байоджен» это не такая уж и большая проблема, ведь 2-процентная популяция пригодных для лечения пациентов с боковым амиотрофическим склерозом и мутацией SOD1 никогда не воспринималась коммерчески масштабной. А вот для «Айонис» терапевтический провал тоферсена является серьезным ударом по модальности антисмысловых олигонуклеотидов. Особенно после неудачи томинерсена (tominersen, IONIS-HTT_Rx), совместного с «Рош» (Roche) экспериментального препарата для лечения болезни Гентингтона; впрочем, клиническое изучение всё же не прекратилось. Вот почему после объявления основных результатов клинической проверки тоферсена биржевые котировки «Айонис» потеряли сразу 12%.

У тоферсена не получилось выйти к первичной конечной точке, оцененной изменением по шкале ALSFRS-R: разница с плацебо в 1,2 балла среди быстропрогрессирующих пациентов не оказалась статистически значимой. В группе медленнопрогрессирующих больных разница составила 1,4 балла. При этом в популяции последних в ходе продолжающегося открытого периода исследования VALOR (NCT03070119) тоферсен всё же обеспечил разницу в 2,9 балла. Согласно экспертному мнению, расхождение в 2,0 балла может считаться клинически значимым.

Если говорить о проблесках надежды, они есть. Для начала следует понимать, что тоферсен справился с тем, для чего был предназначен: он снизил уровень SOD1, что теоретически должно замедлить прогрессирование БАС. Теперь возникает вопрос, почему это не отразилось существенным улучшением клинических показателей пациентов. Есть мнение, что отсутствие должной корреляции обусловлено, во-первых, умеренностью величины снижения SOD1, во-вторых, короткой продолжительностью испытания. Опять же тоферсен показал приличное снижение уровня NfL, что свидетельствует о сдерживании нейродегенерации.

И хотя были весомые сомнения, что «Байоджен» рискнет тратить деньги на подачу регуляторам заявки на регистрацию тоферсена с нынешними данными, досье всё же было отправлено. Скорее всего, в расчет были приняты данные, собранные в открытом периоде исследования.

Даже если бы FDA отказало «Байоджен», она всё равно продолжила бы дожидаться результатов клинической проверки тоферсена среди предсимптоматических пациентов: как и при многих других неврологических заболеваниях, токсичные белковые агрегаты могут образовываться задолго до появления симптомов. Терпеть придется долго: завершение исследования ATLAS (NCT04856982) намечено на лето 2027 года.

Проволочки объясняются главным образом тем, что БАС с мутацией SOD1 относится к редким заболеваниям: в США таких пациентов насчитывается приблизительно 330 человек, в Европе — менее 1 тыс. Кроме того, приглашенные в испытание пациенты будут наблюдаться в течение максимум семи лет — необходимы достоверные подтверждения эффективности тоферсена, который, как уже понятно, демонстрирует должные результаты лечения лишь после длительного применения.

В конце марта 2022 года «Байоджен» и «Айонис» отказались от разработки экспериментального таднерсена (tadnersen, BIIB078, IONIS-C9_Rx) — антисмыслового олигонуклеотида для терапии БАС с мутацией в гене C9orf72. В клиническом испытании NCT03626012 фазы I интратекально назначаемый таднерсен не продемонстрировал должной пользу наряду с проблемным профилем безопасности.

На конвейере «Байоджен» зреет антисмысловой олигонуклеотид BIIB105 (ION541), связывающий мРНК атаксина-2 (ATXN2) с целью его деградации. Таргетирование против ATXN2 связано, во-первых, с тем, что полиглутаминовые экспансии в гене атаксина-2 повышают риск развития БАС у носителей. Во-вторых, атаксин-2 способствует агрегации и токсичности белка TDP-43. Патология последнего, опосредующая гибель моторных нейронов и присутствующая в большинстве случаев бокового амиотрофического склероза, считается общей конечной точкой как генетических, так и спорадических форм заболевания. Продолжается клиническое испытание ALSpire (NCT04494256) фазы I/II.

«Айонис» самостоятельно занимается антисмысловым олигонуклеотидом улефнерсеном (ulefnersen, ION363, jacifusen), проходящим клиническое исследование NCT04768972 фазы III в лечении БАС с мутацией в гене FUS.