Коротко
- «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) и японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) дополнили результаты экспериментальной терапии местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы при помощи энфортумаба ведотина (enfortumab vedotin), который готовится отправиться на регистрацию. Препарат может стать последней надеждой для пациентов, столкнувшихся с неудачей предшествовавшего лечения.
- Уротелиальная карцинома, или переходно-клеточный рак, — самый распространенный тип рака мочевого пузыря (90% случаев). В 2018 году было поставлено 549 тыс. его диагнозов и зафиксировано почти 200 тыс. смертей. После первоочередного применения платиносодержащих химиопрепаратов где-то половина пациентов рецидивирует через пару лет. Затем назначают ингибиторы PD-(L)1, но они способны сдерживать опухолевый рост лишь у 20% больных. В настоящее время нет одобренных препаратов для лечения метастатической уротелиальной карциномы, прогрессирующей после химиотерапии и блокаторов PD-(L)1.
- Впечатляющая эффективность энфортумаба ведотина, проявляющаяся вне привязки к особенностям течения заболевания, позволяет смело предполагать грядущее рождение нового стандарта ведения запущенной уротелиальной карциномы. Более того, новинке удалось обеспечить продолжительную общую выживаемость, притом что первоочередная химиотерапия метастатического рака мочевого пузыря фиксирует этот показатель в пределах 13 месяцев, а последующее назначение блокаторов PD-(L)1 ставит онкозаболевание на паузу на протяжении 11–12 месяцев.
Подробности
Энфортумаб ведотин — конъюгат человеческого моноклонального антитела AGS-22 против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Лекарственное соединение избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует при различных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря (в 97% случаев), молочной железы, легких и поджелудочной железы. После интернализации и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4.
Опорные клинические исследования EV-201 (NCT03219333) фазы II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) охватили пациентов (n=200) с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника или уретры), ранее проходивших лечение блокаторами PD-(L)1. Участники в первой когорте также должны были прежде следовать курсом платиносодержающей химиотерапии. Вторая когорта вовлекла испытуемых, которым еще не назначали платиносодержащие химиопрепараты и которые не пригодны для цисплатина.
Собранные в первой когорте (n=125) результаты следующие:
- Частота общего ответа (ORR) вышла к 44% (n=55/125) [95% ДИ: 35,1–53,2], при этом полный ответ (CR) зафиксирован у 12% пациентов (n=15/125).
- Медиана длительности ответа (DoR) составила 7,6 месяца (0,95–11,3+).
- Ответ на лечение наблюдался во всех подгруппах — независимо от числа предшествовавших курсов лечения, реагирования на PD-(L)1-ингибиторы, наличия метастазов в печени, то есть даже среди пациентов с весьма плохим прогнозом:
- три и более линий предшествовавшей терапии: ORR 41% (n=26/63);
- невосприимчивость к блокаторам PD-(L)1: ORR 41% (n=41/100);
- метастазы в печени: ORR 38% (n=19/50).
- Медиана общей выживаемости (OS) достигла 11,7 месяца (95% ДИ: 9,1–…).
- Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) получалась равной 5,8 месяца (95% ДИ: 4,9–7,5).
Профиль безопасности энфортумаба ведотина характеризовался следующими распространенными побочными реакциями: периферическая нейропатия (50% пациентов), утомляемость (50%), алопеция (49%), сыпь (48%), снижение аппетита (44%), нарушение вкусовых ощущений (40%). Были отмечены побочные эффекты тяжелой степени выраженности: нейтропения (8%), анемия (7%), утомляемость (6%).
С учетом того, что клиническая значимость нектина-4 была установлена не далее как пять лет назад, усилия «Сиэтл джинетикс» достойны восхищения. Опять же, если энфортумаб ведотин будет одобрен (скорее всего, в ускоренном порядке), фармпредприятие наконец-то сможет избавиться от статуса компании одного препарата: сейчас она продвигает единственный коммерциализированный актив в лице «Адцетриса» (Adcetris, брентуксимаб ведотин) против классической лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом.
Продолжаются опорные клинические испытания EV-301 (NCT03474107) фазы III (рандомизированные, открытые), которые сравнивают энфортумаб ведотин с химиотерапией, дабы выяснить показатель общей выживаемости среди пациентов с запущенной уротелиальной карциномой, продолжающей прогрессировать после платиносодержащего лечения и блокаторов PD-(L)1.
Попутно идут клинические исследования EV-103 (NCT03288545) фазы I (нерандомизированные, открытые, многокогортные), оценивающие применимость энфортумаба ведотина для более ранних линий терапии местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы, в том числе в сочетании с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) и/или платиносодержащими химиопрепаратами — как среди прежде нелечившихся пациентов, так и прогрессирующих после провала какой-либо терапии.
Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году энфортумаб ведотин выйдет на уровень реализации без малого 500 млн долларов.
Конкуренции для энфортумаба ведотина не предвидится еще долгие годы: «Байсикл терапьютикс» (Bicycle Therapeutics), единственная занимающаяся таргетированием нектина-4, довела свой прототипный BT8009 лишь до доклинической стадии. Что любопытно, BT8009 представляет собой конъюгат, сочетающий бициклический пептид с токсичной нагрузкой в лице MMAE и характеризующийся малой молекулярной массой (в пределах 1,5–2 кДа).
