Препарат-кандидат инклисиран (inclisiran), разрабатываемый «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), справился с двумя опорными клиническими испытаниями ORION-9 (NCT03397121) и ORION-10 (NCT03399370) фазы III, которые проверили его безопасность и эффективность в задаче снижения высокого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) — соответственно среди больных гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и американских пациентов с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы, у которых не получается нормализовать этот показатель ни максимально переносимой дозой статинов, ни эзетемибом. Заявлено, что инклисиран обеспечил выход ко всем первичным и вторичным конечным точкам. Подробности будут раскрыты в середине ноября.
Ранее инклисиран успешно прошел опорные клинические исследования ORION-11 (NCT03400800) фазы III, изучившие его применимость на европейской и южноафриканской популяции пациентов с атеросклерозом или подтвержденными факторами риска развития такового. Ему удалось на усредненных 50% снизить холестерин ЛПНП.
Регистрационное досье инклисирана запланировано к отправке в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) соответственно в четвертом квартале текущего года и первом квартале следующего. Коммерческая доступность новинки ожидается в конце 2020-го.
По мнению отраслевых обозревателей, подкожно вводимый инклисиран, который применяется всего лишь два раза в год (после пары нагрузочных доз), ждет весьма светлое будущее. Впрочем, всё зависит от стратегии ценообразования. Во-первых, решительно непросто конкурировать со статинами, вездесущими и копеечными ввиду своего генерического статуса. Во-вторых, придется сломать барьер двух соперничающих моноклональных антител, «Пралуэнта» (Praluent, алирокумаб) и «Репаты» (Repatha, эволокумаб), которые аналогично таргетированы против пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), регулирующей метаболизм ЛПНП-рецептора, но которые вводятся чаще — один или два раза в месяц.
Кроме того, инклисирану позарез необходимо получить доказательства, что его назначение обеспечивает существенное снижение риска значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE) — смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта, а также неотложной процедуры коронарной реваскуляризации. Да, в ORION-11 инклисиран на 24% уменьшил риск MACE, но продолжающиеся пятилетние клинические исследования ORION-4 (NCT03705234) фазы III, охватывающие 15 тыс. человек, должны окончательно выяснить, способствует ли препарат целям вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Открытым остается вопрос с долгосрочной безопасностью инклисирана, поскольку механизм его действия предполагает вмешательство в работу генетического аппарата: лекарственное соединение обращается к РНК-интерференции (RNAi) — естественному клеточному процессу сайленсинга (подавления экспрессии) генов. Вот почему запущены трехлетние клинические испытания ORION-8 (NCT03814187), в которых могут принять участие пациенты из ORION-9, ORION-10 и ORION-11, а также ORION-5 (больные гомозиготной семейной гиперхолестеринемией).
На данном этапе исследований никаких претензий к безопасности инклисирана не возникло. К слову, имеющимся гипохолестеринемическим препаратам сопутствуют риски миалгии, общей усталости, сахарного диабета, гепатотоксичности, геморрагического инсульта, а также образования противолекарственных антител, уменьшающих благотворный эффект снижения холестерина ЛПНП. Засвидетельствование безопасности инклисирана безоговорочно критично: да, тот же «Онпаттро» (Onpattro, патисиран), ставший первым в мире РНК-интерференционным препаратом, не вскрыл каких-либо серьезных проблем, однако он применяется при редком заболевании — наследственном транстиретиновом амилоидозе (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известном как семейная амилоидная полинейропатия (FAP), — и потому не может служить надежным доказательством безопасности РНК-интерференции ввиду слишком узкой пациентской базы.
