Инклисиран: мощное снижение холестерина двумя инъекциями в год

В декабре 2020 года инклисиран (inclisiran) был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Препарат «Леквио» (Leqvio, инклисиран) предназначен для добавочной к соблюдению диеты терапии взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией.

Через год, в декабре 2021-го, «Леквио» получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Американский регулятор разрешил применение «Леквио» в качестве добавочной к диете и статинам терапии гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии или клинического атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания у взрослых пациентов, если им требуется дополнительное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

В середине апреля 2022 года Минздрав России зарегистрировал инклисиран. Препарат назван «Сибрава» (Sibrava). Показания для применения «Сибрава» в точности повторяют европейские.

На дату середины ноября 2022 года, инклисиран отсутствовал в свободной продаже российских аптек.

Цена «Сибрава» в России еще не объявлена. И потому пока остается лишь прогнозировать, по какой цене можно будет купить инклисиран в России. Если отталкиваться от того факта, что стоимость годового курса лечения конкурирующим гиполипидемическим препаратом «Репата» (Repatha, эволокумаб) составляет приблизительно 390 тыс. рублей, то цена одной инъекции инклисирана окажется, вероятно, в пределах 200 тыс. рублей, что эквивалентно 400 тыс. рублей в год.

С другой стороны, Минздрав намеревается включить инклисиран в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Рекомендованная цена одной дозы инклисирана установлена в 100 тыс. рублей.

---

 

Главное

Экспериментальный инклисиран (inclisiran), разрабатываемый «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), успешно прошел опорные клинические испытания, проверившие его пригодность в терапии гиперхолестеринемии среди пациентов с атеросклерозом (или высоким риском его развития), у которых уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) остается слишком высоким, несмотря на применение максимально переносимых доз гиполипидемических лекарственных средств.

Эффективность инклисирана, ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), невероятна: препарату удалось наполовину снизить уровень холестерина ЛПНП — и это всего лишь после двух подкожных инъекций за год (без учета двух нагрузочных доз в самом начале лечения). Заявка на регистрацию инклисирана, в настоящий момент ориентированного на пациентов с атеросклерозом, высоким риском его развития или страдающих семейной гиперхолестеринемией, будет отправлена к концу текущего года. Коммерческая доступность новинки ожидается в конце 2020-го.

Гиполипидемическими альтернативами статинов занимаются и другие игроки фармотрасли. Так, «Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics) дожидается конца февраля следующего года, когда регуляторы США и Европы примут решение относительно одобрения бемпедоевой кислоты (bempedoic acid) — первого в своем роде перорального ингибитора АТФ-цитратлиазы (ACL), подавляющего биосинтез холестерина и снижающего уровень холестерина ЛПНП посредством стимуляции ЛПНП-рецептора.

«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) успешно справилась с разработкой внутривенного эвинакумаба (evinacumab) — моноклонального антитела, специфически связывающего ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3), являющийся ингибитором липопротеинлипазы (LPL) и эндотелиальной липазы (LIPG) и играющий центральную роль в метаболизме липопротеинов.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — причина номер один смерти во всём мире. Гиперхолестеринемия — важнейший фактор риска, и снижение уровня холестерина ЛПНП доказанно многократно снижает риск развития ССЗ, причем как в задаче первичной профилактики, так и вторичной. Статины являются стандартными гиполипидемическими препаратами, однако их эффективность чрезвычайно варьируется между отдельными пациентами, притом что почти у 80% не получается снизить уровень холестерина ЛПНП до приемлемого уровня.

Опять же, ряд пациентов характеризуются непереносимостью статинов: как правило, из-за побочных реакций в виде миалгии и общей слабости — две трети прекращают прием статинов после года их применения.

Вот почему существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных фармакологических способах контроля над холестерином ЛПНП.

 

Подробности

Открытие в 2003 году пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) дало начало новому способу контроля над уровнем холестерина ЛПНП. Профермент PCSK9 — сериновая протеаза, которая связывается с ЛПНП-рецепторами на поверхности гепатоцитов, способствуя их лизосомной деградации в печени. Поскольку ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для выведения циркулирующих ЛПНП из системного кровотока, снижение доступного пула ЛПНП-рецепторов отражается ростом холестерина ЛПНП в плазме крови. Подавление PCSK9 приводит к увеличению числа ЛПНП-рецепторов, доступных для клиренса холестерина ЛПНП.

В июле и августе 2015 года были одобрены «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб) — моноклональные антитела авторства «Санофи» (Sanofi)/«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen) против PCSK9, которые, применяясь поверх статинов, существенно снижают уровень холестерина ЛПНП.

Однако спрос на эти высокоэффективные препараты по-прежнему остается относительно небольшим: их стоимость слишком велика, чтобы переключить внимание пациентов, врачей и страховых компаний с копеечных статинов, поголовно представленных дешевыми генерическими копиями. Да, фармпроизводители пробовали серьезно опускать цены на «Пралуэнт» и «Репату» — даже на 60% (с 14,6 тыс. до 5,85 тыс. долларов в год для американских пациентов), но картина реализации толком не улучшилась. В 2017, 2018 и первой половине 2019 года «Пралуэнт» заработал 195, 307 и 138 млн долларов, тогда как «Репата» принес 319, 550 и 293 млн долларов.

Инклисиран (inclisiran), созданный «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и в феврале 2013 года лицензированный «Зе Медисинс компани», — препарат-кандидат, построенный по технологии РНК-интерференции (RNAi), естественного клеточного процесса сайленсинга (подавления экспрессии) генов. Инклисиран реализован малыми интерферирующими РНК (siRNA) — молекулами, опосредующими RNAi. Инклисиран конъюгирован с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) — аминосахарным производным галактозы, стабилизирующим, усиливающим и продлевающим терапевтическую химию siRNA. Поскольку GalNAc связываются с асиалогликопротеиновыми рецепторами, в изобилии экспрессирующими в печени, инклисиран поступает главным образом в гепатоциты, где и нарушает синтез PCSK9. Осуществляется это путем связывания siRNA-молекул с РНК-индуцированным комплексом сайленсинга (RISC) с дальнейшим расщеплением матричной РНК (мРНК), кодирующей PCSK9.

Другими словами, если алирокумаб и эволокумаб блокируют циркулирующую PCSK9, то инклисиран — непосредственно ее синтез.

Клиническое исследование ORION-11 (NCT03400800) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=1617) с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистое заболевание или болезнь периферических артерий) или повышенным риском развития такового, сывороточным холестерином ЛПНП ≥ 1,8 ммоль/л (≥ 70 мг/дл) и уровнем триглицеридов натощак < 4,52 ммоль/л (< 400 мг/дл).

Участники должны были придерживаться курса статиновой терапии в максимально переносимой дозе. Те, которые не принимали статины, должны были иметь задокументированное свидетельство о непереносимости любых доз хотя бы двух препаратов этого класса. Было разрешено принимать эзетимиб.

Испытуемым назначали подкожно 300 мг инклисирана или плацебо — в первый день, по прошествии трех месяцев, а затем каждые полгода.

По истечении 17 месяцев группа инклисирана засвидетельствовала падение уровня холестерина ЛПНП на 49% — против его роста на 4% в группе плацебо (p<0,00001); разница получилась равной 54%.

В период между тремя и 18 месяцами усредненное снижение составило 48% против увеличения на 3% (p<0,00001); разница — 50%.

В группе инклисирана отмечено меньшее число сердечно-сосудистых осложнений: сердечно-сосудистая смерть — 1,1% (n=9) против 1,2% (n=10), летальный и нелетальный инфаркт миокарда — 1,2% (n=10) против 2,7% (n=22), летальный и нелетальный инсульт — 0,2% (n=2) против 1,0% (n=8).

Между группами инклисирана и плацебо не зафиксировано каких-либо расхождений по частоте неблагоприятных реакций, в том числе не отмечено негативного влияния экспериментального препарата на печень, почки, мышцы или тромбоциты, что подтверждено соответствующими лабораторными показателями. Разве что 4,7% получавших инклисиран столкнулись с побочными кожными реакциями по месту введения препарата, такими как покраснение, зуд, высыпания, гиперчувствительность.

Чуть позже будут раскрыты результаты клинического испытания ORION-9 (NCT03397121) и ORION-10 (NCT03399370) фазы III, проверяющего инклисиран соответственно при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и среди американской популяции пациентов с атеросклерозом.

Параллельно инклисиран проходит клинические исследования фазы III, которые выясняют его эффективность при долгосрочном применении (на протяжении трех лет), тестируют его при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, а также изучают профилактические возможности инклисирана в задаче предотвращения повторных инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пожилых людей, уже столкнувшихся с ними.

Успехи инклисирана породили слухи о возможном поглощении «Зе Медисинс компани», и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) рассматривается одним из возможных покупателей.

Неважно, кто будет продвигать инклисиран на рынке, главное, что он ни в чём не уступает вышеупомянутым «Пралуэнту» и «Репате»: при длительном применении у них получается снизить холестерин ЛПНП на 55–58% относительно плацебо. Существенным преимуществом инклисирана является схема дозирования, предусматривающая всего две инъекции в год, что, очевидно, будет способствовать высокой приверженности пациентов лечению. Алирокумаб или эволокумаб необходимо вводить каждые две недели или раз в месяц.

Открытым остается вопрос со стоимостью инклисирана, хотя «Зе Медисинс компани» подтвердила, что не собирается повторять ошибок жадного ценообразования, препятствующего широкому распространению препарата.