Главное
«Фабхальта» (Fabhalta, иптакопан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии у взрослых.
Иптакопан (iptacopan), разработанный «Новартис» (Novartis), стал первым лекарственным средством против пароксизмальной ночной гемоглобинурии, реализованным в пероральной рецептуре. Капсулы иптакопана принимаются дважды в день.
Все прочие препараты для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии сделаны в инъекционной форме, внутривенной или подкожной. Среди таковых: «Солирис» (Soliris, экулизумаб) и «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб) авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), которую купила «АстраЗенека» (AstraZeneca), а также «Эмпавели» (Empaveli, пэгцетакоплан), за которым стоит «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals).
«Фабхальта» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2023 года.
Оптовая цена годового курса «Фабхальта» для американских пациентов составляет 550 тыс. долларов.
«Фабхальта»: механизм действия иптакопана
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — редкое гематологическое заболевание, затрагивающее приблизительно 1 человека из каждых 1,5 млн и характеризующееся клинической триадой из хронического внутрисосудистого гемолиза, тяжелой тромбофилии и недостаточности костного мозга [1].
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия обусловлена увеличением количества гемопоэтических стволовых клеток, имеющих соматическую мутацию в гене PIGA (кодирует фосфатидилинозитол гликан A) [2]. Популяция мутантных клеток растет вследствие их ускользания от иммунологического надзора в условиях иммуноопосредованной недостаточности костного мозга [3] [4]. Мутация PIGA нарушает биосинтез гликозилфосфатидилинозитольного якоря [5], что в конечном итоге приводит к полному отсутствию соответствующих белков на клеточной поверхности [6], включая регуляторы комплемента CD55 [7] и CD59 [8].
Нарушение контроля активации комплемента на поверхности всех клеток крови отражается характерными признаками пароксизмальной ночной гемоглобинурии, включая хронический внутрисосудистый гемолиз в результате непрерывного спонтанного тик-овера С3 (то есть спонтанного гидролиза С3, который обеспечивает физиологическую, низкого уровня, постоянную активацию комплемента) [9]. Подобное усиление гемолиза может результировать пароксизмами (которые обычно проявляются явной гемоглобинурией), когда происходящие события вызывают усиление активации комплемента.
В основе лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии лежит С5-ингибитор экулизумаб (eculizumab), гуманизированное анти-С5 моноклональное антитело, которое устраняет связанные с гемолизом симптомы и стабилизирует уровень гемоглобина, а также предотвращает тромбоэмболию [10] [11] [12]. Такая терапия, существенно ослабляющая необходимость в переливаниях крови, значительно улучшает качество жизни и долгосрочную выживаемость пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией [13] [14]. Равулизумаб (ravulizumab), аналог экулизумаба длительного действия, продемонстрировал не менее высокую эффективность [15] [16].
Однако хорошо известно, что гематологический эффект от ингибирования С5 сильно варьирует [17] из-за остаточного внутривенного гемолиза [18] и С3-опосредованного внесосудистого гемолиза, возникающего в результате неконтролируемой активации ранних фаз комплемента [19] [20] [21]. То есть ряд пациентов по-прежнему сталкиваются с анемией и продолжают находиться в зависимости от переливаний.
Вот почему необходимы новые стратегии для решения неудовлетворенной медицинской потребности в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии [17] [22].
Более проксимальные ингибиторы комплемента, включая ингибиторы C3 и ингибиторы альтернативного пути, дают надежду на устранение внутри- и внесосудистого гемолиза [1] [16]. Так, пэгцетакоплан (pegcetacoplan), работающий против C3, превзошел экулизумаб по клиническим и гематологическим показателям в ходе лечения пациентов с остаточной анемией, сохранявшейся несмотря на назначение экулизумаба [17]. Тем не менее, поскольку анти-С5-терапия и пэгцетакоплан требуют внутривенных или подкожных инфузий, всё равно требуются дополнительные и более удобные способы лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Иптакопан (iptacopan, LNP023) представляет собой первый в своем классе пероральный низкомолекулярный обратимый ингибитор фактора B системы комплемента [23] — сериновой протеазы, которая запускает альтернативный путь каскада комплемента [24].
Фактор B циркулирует в крови в виде зимогена, который расщепляется и активируется фактором комплемента D; активный фрагмент Bb связывается с C3b, в результате чего образуется C3-конвертаза альтернативного пути, которая также служит для усиления активации комплемента по классическому пути и лектиновому пути (так называемая петля усиления). Эти С3-конвертазы в конечном итоге генерируют еще больше С3b, которые, в свою очередь, образуют С5-конвертазу C3bBbC3b, обеспечивающую терминальный путь комплемента, ведущий к формированию литического мембраноатакующего комплекса (MAC) [24].
У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией экулизумаб предотвращает образование MAC — благодаря конкуренции с С5-конвертазой за ее лиганд С5. Однако остаточная терминальная активность комплемента (измеряемая как 50% гемолитической активности комплемента [CH50]) всё еще обнаруживается у многих пациентов, что, возможно, объясняет остаточный внутрисосудистый гемолиз [18].
Кроме того, как и любой другой анти-С5 препарат, экулизумаб не может повлиять на активность С3-конвертазы, которая остается нерегулируемой в эритроцитах людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, не имеющих на своей поверхности регуляторов комплемента. В ходе лечения экулизумабом у таких пациентов эритроциты, которые были избавлены от внутрисосудистого гемолиза, неизбежно накапливают на своей поверхности опсонины С3, и происходит ятрогенный С3-опосредованный внесосудистый гемолиз [19] [20] [21].
В экспериментальных моделях было показано, что пероральный иптакопан обеспечивает эффективное системное ингибирование альтернативного пути комплемента, по итогам отключая патогенные механизмы, приводящие к различным заболеваниям, опосредованным комплементом [23]. Одновременное благотворное воздействие как на внутрисосудистый, так и на внесосудистый гемолиз позволит существенно улучшить терапию анемии и других симптомов пароксизмальной ночной гемоглобинурией, включая обременяющую усталость.
«Фабхальта»: эффективность и безопасность иптакопана в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Эффективность иптакопана в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии у взрослых была изучена в двух 24-недельных клинических испытаниях фазы III: APPLY-PNH (NCT04558918) и APPOINT-PNH (NCT04820530).
Первое исследование пригласило пациентов (n=97), которые ранее придерживались стабильного приема (не менее 6 месяцев) анти-C5-препаратов (экулизумаб или равулизумаб) и у которых всё равно отмечалась остаточная анемия (гемоглобин < 10 г/дл).
Второе охватило тех больных (n=40), которые никогда не лечились какими-либо ингибиторами комплемента и у которых уровень гемоглобина был ниже 10 г/дл, а уровень лактатдегидрогеназы в более чем 1,5 раза превышал верхнюю границу нормы.
Участники APPLY-PNH были рандомизированы либо на получение перорального иптакопана (перорально дважды в день по 200 мг), либо на продолжение терапии экулизумабом или равулизумабом (внутривенно или подкожно).
Эффективность лечения оценивалась двумя первичными конечными точками:
- пропорция пациентов, продемонстрировавших устойчивый рост гемоглобина на ≥ 2 г/дл, причем без необходимости в переливаниях крови: 82% (95% ДИ [здесь и далее]: 71–91) испытуемых в группе иптакопана — против 0% (0–10) в группе экулизумаба или равулизумаба (p<0,0001);
- пропорция пациентов, вышедших к устойчивому уровню гемоглобина ≥ 12 г/дл и не нуждавшихся в гемотрансфузиях: 68% (55–79) — против 0% (0–10) [p<0,0001].
Среди вторичных конечных точек:
- пропорция пациентов, которым не требовались переливания крови: 95% (87–99) — против 46% (29–63) [p<0,0001];
- изменение уровня гемоглобина (г/дл): +3,6 (3,3–3,9) — против −0,1 (−0,5 — 0,3) [p<0,0001];
- изменение абсолютного количества ретикулоцитов (109/л): −116 (−127 — −105) — против 0 (−13 — 14) [p<0,0001].
В ходе APPOINT-PNH, когда все прежде не лечившиеся испытуемые получали иптакопан (перорально дважды в день по 200 мг), было установлено, что препарат обеспечил для 78% пациентов (62–89) устойчивый рост уровня гемоглобина на ≥ 2 г/дл при отсутствии переливаний крови. Согласно анализу чувствительности, выход к этому статусу был зафиксирован для 88% (73–96) участников.
Инструкция по медицинскому применению препарата «Фабхальта» сопровождается «чернорамочным» предупреждением о рисках развития серьезных и жизнеугрожающих инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae типа B. Перед началом лечения настоятельно рекомендовано пройти соответствующую вакцинацию. Тем не менее даже она не может в полной мере избавить от риска развития инвазивного заболевания.
Иптакопан: что дальше
«Новартис» (Novartis) продолжает клиническую разработку иптакопана (iptacopan) в его применении для лечения других патологий, опосредованных комплементом. Впрочем, всё происходит относительно неспешно: ввиду затянувшегося процесса набора подходящих пациентов.
Так, этот ингибитор фактора B проверяется в терапии первичной IgA-нефропатии, также известной как болезнь Берже, — аутоиммунного заболевания, обусловленного дисрегуляцией иммунных реакций слизистого типа на иммуноглобулины A (IgA), когда иммунные IgA-комплексы откладываются в мезангиальных клетках почечных клубочков, что приводит к мезангиальной пролиферации. Клиническое исследование APPLAUSE-IgAN (NCT04578834) фазы III должно завершиться в начале 2025 года.
Иптакопан изучается в лечении C3-гломерулопатии — группы редких заболеваний почек, характеризующихся дисрегуляцией комплемента в жидкой фазе и в клубочковом микроокружении, что приводит к выраженному отложению фактора C3 в почках. Болезнь обычно обусловлена аутоантителами, против C3- или C5-конвертазы. Аутоантитела вызывают дисрегуляцию комплемента, увеличивая период полураспада этих жизненно важных, но обычно недолговечных ферментов. Две основные подгруппы C3-гломерулопатии, болезнь плотного осадка и C3-гломерулонефрит, характеризующиеся совпадающими клиническими и патологическими особенностями, позволяющими предположить наличие континуума заболевания. Результаты соответствующего клинического исследования APPEAR-C3G (NCT04817618) будут собраны к весне 2026 года.
Иптакопан проходит клиническое испытание APPELHUS (NCT04889430) фазы III, окончание которого намечено на конец 2025 года и которое пригласило пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом — разновидностью тромботической микроангиопатии, которая характеризуется преобладанием почечной недостаточности, возникающей без сопутствующей инфекции или основного заболевания, вызываемой неконтролируемой активацией системы комплемента, характеризующейся триадой из неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и поражения органов (в первую очередь почек и мозга).
Экспертные комментарии
«Солирис» (Soliris, экулизумаб) и «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), С5-ингибиторы, разработанные «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), которую купила «АстраЗенека» (AstraZeneca), — бесспорные лидеры на рынке препаратов против пароксизмальной ночной гемоглобинурии. В этом нет ничего удивительного: экулизумаб (eculizumab), дебютировавший в марте 2007 года, стал первым препаратом, изменяющим течение этого заболевания, а более удобный в применении равулизумаб (ravulizumab), вышедший на сцену в декабре 2018 года, планомерно переключает на себя пациентов, следующих курсом экулизумаба. Выпуск равулизумаба обусловлен главным образом потерей патентной защиты экулизумаба.
AstraZeneca купит производителя «Солириса» за 39 миллиардов долларов
Alexion Pharmaceuticals согласилась продаться.
Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии при помощи C3-ингибитора «Эмпавели» (Empaveli, пэгцетакоплан), за которым стоит «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals) и который появился в мае 2021 года, выглядит еще более убедительнее. Поскольку пэгцетакоплан (pegcetacoplan) успешно справляется с не только внутрисосудистым гемолизом, но и внесосудистым, его эффективность опережает таковую у «Солириса» и «Ултомириса».
Эффективность «Фабхальта» (Fabhalta, иптакопан), выпущенного «Новартис» (Novartis) ингибитора фактора B, не только не уступает «Эмпавели», но и местами превосходит. Объяснение очевидное: оба действуют на более ранних этапах каскада системы комплемента — в проксимальной его части, тогда как «Солирис» и «Ултомирис» занимаются блокадой терминальной части. Ключевое преимущество иптакопана (iptacopan) перед пэгцетакопланом состоит в пероральной рецептуре: первый надо принимать дважды в день, второй требует 30-минутных подкожных инфузий два раза в неделю. Впрочем, в начале октября 2023 года «Апеллис» предложила альтернативу инфузионной помпе: прикрепляемую к коже одноразовую инъекционную систему, которая самостоятельно доставляет препарат в организм.
Открытым остается вопрос с тем, каковы будут долгосрочные результаты ингибирования проксимального комплемента, то есть окажется ли этого достаточно для поддержания полного и устойчивого ингибирования терминального комплемента — основной причины симптомов пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Согласно прогнозам отраслевых обозревателей, к 2028 году лидером рынка пароксизмальной ночной гемоглобинурии станет «Ултомирис», который полностью вытеснит «Солирис». Второе место займет «Фабхальта», третье достанется «Эмпавели».
«Эмпавели»: новое сильное лекарство против пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Пэгцетакоплан эффективнее справляется с лечением этого заболевания, если сравнивать с «Солирисом».
«АстраЗенека» доводит до ума даникопан (danicopan, ALXN2040, ACH-4471) — пероральный ингибитор фактора D, полученный «Алексион» после покупки «Ахиллион фармасьютикалс» (Achillion Pharmaceuticals). Даникопан, работающий в проксимальной части системы комплемента, принимаемый трижды в день и прошедший 24-недельное клиническое испытание ALPHA (NCT04469465) фазы III в качестве дополнения к экулизумабу или равулизумабу, продемонстрировал приличную эффективность лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, которая сопровождается клинически значимым внесосудистым гемолизом.
Если сравнивать тройку из иптакопана, пэгцетакоплана и даникопана (добавляется к экулизумабу или равулизумабу) в том, что касается роста уровня гемоглобина за 12 недель лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, показатели весьма близки: увеличение на 3,59, 2,37 и 2,44 г/дл относительно групп плацебо.
Параллельно «АстраЗенека» обкатывает вемиркопан (vemircopan, ALXN2050, ACH-5228), пероральный ингибитор фактора B. Правда, в сентябре 2023 года его клиническая проверка в приложении к терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии была остановлена ввиду выявленного отсутствия эффективности сдерживания внутрисосудистого гемолиза. Вемиркопан продолжает изучаться в лечении генерализованной миастении гравис, пролиферативного волчаночного нефрита, первичной IgA-нефропатии.
В сентябре 2023 года «Рош» (Roche) отправила на регистрацию моноклональное антитело кровалимаб (crovalimab, CH7092230, RG6107), придуманное японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical), ингибирующее C5 и подкожно назначаемое раз в месяц. В 25-недельном клиническом исследовании COMMODORE 2 (NCT04434092) фазы III среди прежде нелечившихся испытуемых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией кровалимаб показал нехудшую эффективность, чем экулизумаб: 79,3% пациентов вышли к статусу контроля над гемолизом и 65,7% больных избавились от необходимости в переливаниях крови — против соответствующих 79,0% и 68,1%.
«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) тестируют комбинацию из моноклонального антитела позелимаба (pozelimab, REGN3918) против C5 и РНК-интерференционного цемдисирана (cemdisiran, ALN-CC5), подавляющего печеночный синтез C5. Клиническое испытание ACCESS-1 (NCT05133531) фазы III завершится к весне 2027 года.
В руках «Новелмед терапьютикс» (NovelMed Therapeutics) есть моноклональное антитело NM8074, работающее в стезе альтернативного пути системы комплемента путем связывания фрагмента Bb фактора B комплемента и проходящее три клинических испытания фазы II: NCT05646524, NCT05731050 и NCT05646563 — среди пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, соответственно прежде не лечившихся ингибиторами комплемента, уже придерживающихся такого лечения и с недостаточным ответом на применение «Солириса».
