Главное

«Фабхальта» (Fabhalta, иптакопан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии у взрослых.

Иптакопан (iptacopan), разработанный «Новартис» (Novartis), стал первым лекарственным средством против пароксизмальной ночной гемоглобинурии, реализованным в пероральной рецептуре. Капсулы иптакопана принимаются дважды в день.

Все прочие препараты для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии сделаны в инъекционной форме, внутривенной или подкожной. Среди таковых: «Солирис» (Soliris, экулизумаб) и «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб) авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), которую купила «АстраЗенека» (AstraZeneca), а также «Эмпавели» (Empaveli, пэгцетакоплан), за которым стоит «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals).

«Фабхальта» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале декабря 2023 года.

Оптовая цена годового курса «Фабхальта» для американских пациентов составляет 550 тыс. долларов.

«Фабхальта» (Fabhalta, иптакопан)

 

«Фабхальта»: механизм действия иптакопана

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — редкое гематологическое заболевание, затрагивающее приблизительно 1 человека из каждых 1,5 млн и характеризующееся клинической триадой из хронического внутрисосудистого гемолиза, тяжелой тромбофилии и недостаточности костного мозга [1].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия обусловлена увеличением количества гемопоэтических стволовых клеток, имеющих соматическую мутацию в гене PIGA (кодирует фосфатидилинозитол гликан A) [2]. Популяция мутантных клеток растет вследствие их ускользания от иммунологического надзора в условиях иммуноопосредованной недостаточности костного мозга [3] [4]. Мутация PIGA нарушает биосинтез гликозилфосфатидилинозитольного якоря [5], что в конечном итоге приводит к полному отсутствию соответствующих белков на клеточной поверхности [6], включая регуляторы комплемента CD55 [7] и CD59 [8].

Нарушение контроля активации комплемента на поверхности всех клеток крови отражается характерными признаками пароксизмальной ночной гемоглобинурии, включая хронический внутрисосудистый гемолиз в результате непрерывного спонтанного тик-овера С3 (то есть спонтанного гидролиза С3, который обеспечивает физиологическую, низкого уровня, постоянную активацию комплемента) [9]. Подобное усиление гемолиза может результировать пароксизмами (которые обычно проявляются явной гемоглобинурией), когда происходящие события вызывают усиление активации комплемента.

В основе лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии лежит С5-ингибитор экулизумаб (eculizumab), гуманизированное анти-С5 моноклональное антитело, которое устраняет связанные с гемолизом симптомы и стабилизирует уровень гемоглобина, а также предотвращает тромбоэмболию [10] [11] [12]. Такая терапия, существенно ослабляющая необходимость в переливаниях крови, значительно улучшает качество жизни и долгосрочную выживаемость пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией [13] [14]. Равулизумаб (ravulizumab), аналог экулизумаба длительного действия, продемонстрировал не менее высокую эффективность [15] [16].

Однако хорошо известно, что гематологический эффект от ингибирования С5 сильно варьирует [17] из-за остаточного внутривенного гемолиза [18] и С3-опосредованного внесосудистого гемолиза, возникающего в результате неконтролируемой активации ранних фаз комплемента [19] [20] [21]. То есть ряд пациентов по-прежнему сталкиваются с анемией и продолжают находиться в зависимости от переливаний.

Вот почему необходимы новые стратегии для решения неудовлетворенной медицинской потребности в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии [17] [22].

Более проксимальные ингибиторы комплемента, включая ингибиторы C3 и ингибиторы альтернативного пути, дают надежду на устранение внутри- и внесосудистого гемолиза [1] [16]. Так, пэгцетакоплан (pegcetacoplan), работающий против C3, превзошел экулизумаб по клиническим и гематологическим показателям в ходе лечения пациентов с остаточной анемией, сохранявшейся несмотря на назначение экулизумаба [17]. Тем не менее, поскольку анти-С5-терапия и пэгцетакоплан требуют внутривенных или подкожных инфузий, всё равно требуются дополнительные и более удобные способы лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

«Фабхальта»: прорыв в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Альтернативный путь системы комплемента.

Иптакопан (iptacopan, LNP023) представляет собой первый в своем классе пероральный низкомолекулярный обратимый ингибитор фактора B системы комплемента [23] — сериновой протеазы, которая запускает альтернативный путь каскада комплемента [24].

Фактор B циркулирует в крови в виде зимогена, который расщепляется и активируется фактором комплемента D; активный фрагмент Bb связывается с C3b, в результате чего образуется C3-конвертаза альтернативного пути, которая также служит для усиления активации комплемента по классическому пути и лектиновому пути (так называемая петля усиления). Эти С3-конвертазы в конечном итоге генерируют еще больше С3b, которые, в свою очередь, образуют С5-конвертазу C3bBbC3b, обеспечивающую терминальный путь комплемента, ведущий к формированию литического мембраноатакующего комплекса (MAC) [24].

У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией экулизумаб предотвращает образование MAC — благодаря конкуренции с С5-конвертазой за ее лиганд С5. Однако остаточная терминальная активность комплемента (измеряемая как 50% гемолитической активности комплемента [CH50]) всё еще обнаруживается у многих пациентов, что, возможно, объясняет остаточный внутрисосудистый гемолиз [18].

Кроме того, как и любой другой анти-С5 препарат, экулизумаб не может повлиять на активность С3-конвертазы, которая остается нерегулируемой в эритроцитах людей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, не имеющих на своей поверхности регуляторов комплемента. В ходе лечения экулизумабом у таких пациентов эритроциты, которые были избавлены от внутрисосудистого гемолиза, неизбежно накапливают на своей поверхности опсонины С3, и происходит ятрогенный С3-опосредованный внесосудистый гемолиз [19] [20] [21].

В экспериментальных моделях было показано, что пероральный иптакопан обеспечивает эффективное системное ингибирование альтернативного пути комплемента, по итогам отключая патогенные механизмы, приводящие к различным заболеваниям, опосредованным комплементом [23]. Одновременное благотворное воздействие как на внутрисосудистый, так и на внесосудистый гемолиз позволит существенно улучшить терапию анемии и других симптомов пароксизмальной ночной гемоглобинурией, включая обременяющую усталость.

 

«Фабхальта»: эффективность и безопасность иптакопана в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Эффективность иптакопана в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии у взрослых была изучена в двух 24-недельных клинических испытаниях фазы III: APPLY-PNH (NCT04558918) и APPOINT-PNH (NCT04820530).

Первое исследование пригласило пациентов (n=97), которые ранее придерживались стабильного приема (не менее 6 месяцев) анти-C5-препаратов (экулизумаб или равулизумаб) и у которых всё равно отмечалась остаточная анемия (гемоглобин < 10 г/дл).

Второе охватило тех больных (n=40), которые никогда не лечились какими-либо ингибиторами комплемента и у которых уровень гемоглобина был ниже 10 г/дл, а уровень лактатдегидрогеназы в более чем 1,5 раза превышал верхнюю границу нормы.

Участники APPLY-PNH были рандомизированы либо на получение перорального иптакопана (перорально дважды в день по 200 мг), либо на продолжение терапии экулизумабом или равулизумабом (внутривенно или подкожно).

Эффективность лечения оценивалась двумя первичными конечными точками:

  • пропорция пациентов, продемонстрировавших устойчивый рост гемоглобина на ≥ 2 г/дл, причем без необходимости в переливаниях крови: 82% (95% ДИ [здесь и далее]: 71–91) испытуемых в группе иптакопана — против 0% (0–10) в группе экулизумаба или равулизумаба (p<0,0001);
  • пропорция пациентов, вышедших к устойчивому уровню гемоглобина ≥ 12 г/дл и не нуждавшихся в гемотрансфузиях: 68% (55–79) — против 0% (0–10) [p<0,0001].

Среди вторичных конечных точек:

  • пропорция пациентов, которым не требовались переливания крови: 95% (87–99) — против 46% (29–63) [p<0,0001];
  • изменение уровня гемоглобина (г/дл): +3,6 (3,3–3,9) — против −0,1 (−0,5 — 0,3) [p<0,0001];
  • изменение абсолютного количества ретикулоцитов (109/л): −116 (−127 — −105) — против 0 (−13 — 14) [p<0,0001].

В ходе APPOINT-PNH, когда все прежде не лечившиеся испытуемые получали иптакопан (перорально дважды в день по 200 мг), было установлено, что препарат обеспечил для 78% пациентов (62–89) устойчивый рост уровня гемоглобина на ≥ 2 г/дл при отсутствии переливаний крови. Согласно анализу чувствительности, выход к этому статусу был зафиксирован для 88% (73–96) участников.

Инструкция по медицинскому применению препарата «Фабхальта» сопровождается «чернорамочным» предупреждением о рисках развития серьезных и жизнеугрожающих инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae типа B. Перед началом лечения настоятельно рекомендовано пройти соответствующую вакцинацию. Тем не менее даже она не может в полной мере избавить от риска развития инвазивного заболевания.

 

Иптакопан: что дальше

«Новартис» (Novartis) продолжает клиническую разработку иптакопана (iptacopan) в его применении для лечения других патологий, опосредованных комплементом. Впрочем, всё происходит относительно неспешно: ввиду затянувшегося процесса набора подходящих пациентов.

Так, этот ингибитор фактора B проверяется в терапии первичной IgA-нефропатии, также известной как болезнь Берже, — аутоиммунного заболевания, обусловленного дисрегуляцией иммунных реакций слизистого типа на иммуноглобулины A (IgA), когда иммунные IgA-комплексы откладываются в мезангиальных клетках почечных клубочков, что приводит к мезангиальной пролиферации. Клиническое исследование APPLAUSE-IgAN (NCT04578834) фазы III должно завершиться в начале 2025 года.

Иптакопан изучается в лечении C3-гломерулопатии — группы редких заболеваний почек, характеризующихся дисрегуляцией комплемента в жидкой фазе и в клубочковом микроокружении, что приводит к выраженному отложению фактора C3 в почках. Болезнь обычно обусловлена аутоантителами, против C3- или C5-конвертазы. Аутоантитела вызывают дисрегуляцию комплемента, увеличивая период полураспада этих жизненно важных, но обычно недолговечных ферментов. Две основные подгруппы C3-гломерулопатии, болезнь плотного осадка и C3-гломерулонефрит, характеризующиеся совпадающими клиническими и патологическими особенностями, позволяющими предположить наличие континуума заболевания. Результаты соответствующего клинического исследования APPEAR-C3G (NCT04817618) будут собраны к весне 2026 года.

Иптакопан проходит клиническое испытание APPELHUS (NCT04889430) фазы III, окончание которого намечено на конец 2025 года и которое пригласило пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом — разновидностью тромботической микроангиопатии, которая характеризуется преобладанием почечной недостаточности, возникающей без сопутствующей инфекции или основного заболевания, вызываемой неконтролируемой активацией системы комплемента, характеризующейся триадой из неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и поражения органов (в первую очередь почек и мозга).

 

Экспертные комментарии

«Солирис» (Soliris, экулизумаб) и «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), С5-ингибиторы, разработанные «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), которую купила «АстраЗенека» (AstraZeneca), — бесспорные лидеры на рынке препаратов против пароксизмальной ночной гемоглобинурии. В этом нет ничего удивительного: экулизумаб (eculizumab), дебютировавший в марте 2007 года, стал первым препаратом, изменяющим течение этого заболевания, а более удобный в применении равулизумаб (ravulizumab), вышедший на сцену в декабре 2018 года, планомерно переключает на себя пациентов, следующих курсом экулизумаба. Выпуск равулизумаба обусловлен главным образом потерей патентной защиты экулизумаба.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии при помощи C3-ингибитора «Эмпавели» (Empaveli, пэгцетакоплан), за которым стоит «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals) и который появился в мае 2021 года, выглядит еще более убедительнее. Поскольку пэгцетакоплан (pegcetacoplan) успешно справляется с не только внутрисосудистым гемолизом, но и внесосудистым, его эффективность опережает таковую у «Солириса» и «Ултомириса».

Эффективность «Фабхальта» (Fabhalta, иптакопан), выпущенного «Новартис» (Novartis) ингибитора фактора B, не только не уступает «Эмпавели», но и местами превосходит. Объяснение очевидное: оба действуют на более ранних этапах каскада системы комплемента — в проксимальной его части, тогда как «Солирис» и «Ултомирис» занимаются блокадой терминальной части. Ключевое преимущество иптакопана (iptacopan) перед пэгцетакопланом состоит в пероральной рецептуре: первый надо принимать дважды в день, второй требует 30-минутных подкожных инфузий два раза в неделю. Впрочем, в начале октября 2023 года «Апеллис» предложила альтернативу инфузионной помпе: прикрепляемую к коже одноразовую инъекционную систему, которая самостоятельно доставляет препарат в организм.

Открытым остается вопрос с тем, каковы будут долгосрочные результаты ингибирования проксимального комплемента, то есть окажется ли этого достаточно для поддержания полного и устойчивого ингибирования терминального комплемента — основной причины симптомов пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Согласно прогнозам отраслевых обозревателей, к 2028 году лидером рынка пароксизмальной ночной гемоглобинурии станет «Ултомирис», который полностью вытеснит «Солирис». Второе место займет «Фабхальта», третье достанется «Эмпавели».

blood
«Эмпавели»: новое сильное лекарство против пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Пэгцетакоплан эффективнее справляется с лечением этого заболевания, если сравнивать с «Солирисом».

«АстраЗенека» доводит до ума даникопан (danicopan, ALXN2040, ACH-4471) — пероральный ингибитор фактора D, полученный «Алексион» после покупки «Ахиллион фармасьютикалс» (Achillion Pharmaceuticals). Даникопан, работающий в проксимальной части системы комплемента, принимаемый трижды в день и прошедший 24-недельное клиническое испытание ALPHA (NCT04469465) фазы III в качестве дополнения к экулизумабу или равулизумабу, продемонстрировал приличную эффективность лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, которая сопровождается клинически значимым внесосудистым гемолизом.

Если сравнивать тройку из иптакопана, пэгцетакоплана и даникопана (добавляется к экулизумабу или равулизумабу) в том, что касается роста уровня гемоглобина за 12 недель лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, показатели весьма близки: увеличение на 3,59, 2,37 и 2,44 г/дл относительно групп плацебо.

Параллельно «АстраЗенека» обкатывает вемиркопан (vemircopan, ALXN2050, ACH-5228), пероральный ингибитор фактора B. Правда, в сентябре 2023 года его клиническая проверка в приложении к терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии была остановлена ввиду выявленного отсутствия эффективности сдерживания внутрисосудистого гемолиза. Вемиркопан продолжает изучаться в лечении генерализованной миастении гравис, пролиферативного волчаночного нефрита, первичной IgA-нефропатии.

В сентябре 2023 года «Рош» (Roche) отправила на регистрацию моноклональное антитело кровалимаб (crovalimab, CH7092230, RG6107), придуманное японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical), ингибирующее C5 и подкожно назначаемое раз в месяц. В 25-недельном клиническом исследовании COMMODORE 2 (NCT04434092) фазы III среди прежде нелечившихся испытуемых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией кровалимаб показал нехудшую эффективность, чем экулизумаб: 79,3% пациентов вышли к статусу контроля над гемолизом и 65,7% больных избавились от необходимости в переливаниях крови — против соответствующих 79,0% и 68,1%.

«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) тестируют комбинацию из моноклонального антитела позелимаба (pozelimab, REGN3918) против C5 и РНК-интерференционного цемдисирана (cemdisiran, ALN-CC5), подавляющего печеночный синтез C5. Клиническое испытание ACCESS-1 (NCT05133531) фазы III завершится к весне 2027 года.

В руках «Новелмед терапьютикс» (NovelMed Therapeutics) есть моноклональное антитело NM8074, работающее в стезе альтернативного пути системы комплемента путем связывания фрагмента Bb фактора B комплемента и проходящее три клинических испытания фазы II: NCT05646524, NCT05731050 и NCT05646563 — среди пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, соответственно прежде не лечившихся ингибиторами комплемента, уже придерживающихся такого лечения и с недостаточным ответом на применение «Солириса».

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Валиет», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.