Главное
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) сообщила об успехах опорного клинического испытания, которое проверило назначение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в ходе лечения трижды негативного рака груди на ранней стадии. Показана оправданность добавления к стандартным химиопрепаратам этого блокатора PD-1 в неоадъювантном периоде (предшествует хирургическому удалению опухоли), а затем его моноприменение в адъювантном периоде (после хирургии). Согласно промежуточному анализу данных, подключение пембролизумаба сдерживает прогрессирование заболевания, что означает потенциальную возможность для излечения.
Трижды негативный рак молочной железы, на долю которого приходится 10–20% всех случаев этой онкопатологии, чрезвычайно распространенной среди женщин, характеризуется отсутствием сверхэкспрессии и/или амплификации опухолевых рецепторов — эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Другими словами, существующие таргетные препараты не могут нацелиться на опухолевые маркеры, ведь таковых попросту нет. Пациентам приходится надеяться исключительно на цитотоксическую химиотерапию, притом что заболевание прогрессирует весьма быстро.
В марте 2019 года «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатор PD-L1 авторства «Рош» (Roche), стал первым иммуноонкологическим препаратом, одобренным для сочетанного с «Абраксаном» (Abraxane, наб-паклитаксел) первоочередного лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы, опухоли которого экспрессируют лиганд белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1).
Подробности
Клиническое исследование KEYNOTE-522 (NCT03036488) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=1174) с прежде нелеченным местнораспространенным неметастатическим (M0) трижды негативным раком молочной железы. Критерии стадирования заболевания, подходящего под оперативное вмешательство: T1cN1-N2, T2N0-N2, T3N0-N2, T4a-dN0-N2. На неоадъювантном этапе участники получали либо химиотерапию вместе с пембролизумабом, либо только химиотерапию. На адъювантном этапе — либо пембролизумаб, либо плацебо.
Согласно промежуточному анализу собранных данных, в неоадъювантном периоде группа «Китруды» засвидетельствовала статистически достоверное увеличение частоты патологических полных ответов (pCR): у 64,8% пациентов (95% ДИ: 59,9–69,5) — против 51,2% (95% ДИ: 44,1–58,3) в контрольной группе (p=0,00055). Под pCR, который оценивался после завершения неоадъювантной системной терапии на момент радикального хирургического вмешательства, понималось отсутствие остаточного инвазивного рака в молочной железе и регионарных лимфоузлах, тогда как наличие неинвазивного разрешалось (ypT0/Tis ypN0).
Что важно, улучшение показателя pCR оказалось справедливым вне привязки к уровню опухолевой экспрессии PD-L1. Так, в подгруппе участников с PD-L1 CPS ≥ 1 (наличие экспрессии) частота pCR вышла к 68,9% против 54,9%, в подгруппе с PD-L1 CPS < 1 (отсутствие экспрессии) — 45,3% против 30,3%.
Если рассчитывать pCR по альтернативной методике, результаты добавления «Китруды» следующие: отсутствие остаточного инвазивного или неинвазивного рака в молочной железе или лимфоузлах (ypT0 ypN0) — 59,9% против 45,3%, отсутствие остаточного инвазивного рака в молочной железе (ypT0/Tis) — 68,6% против 53,7%.
Следует понимать, что выход к pCR напрямую коррелирует с долгосрочной положительной отдачей лечения раннестадийного трижды негативного рака груди. Согласно метаанализу данных, достижение pCR после неоадъювантной химиотерапии обеспечивает существенный рост вероятности как безрецидивной выживаемости (RFS) [отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,24], так и общей выживаемости (OS) [HR 0,16]. Назначение антрациклинов и таксанов доводит частоту pCR до приблизительно 40%, а добавление платиносодержащих агентов повышает ее до 50–52%.
Наблюдения в течение медианных 15,5 месяцев выявили, что схема лечения с пембролизумабом обеспечила снижение риска прогрессирования заболевания в неоадъювантном периоде и его рецидива в адъювантном периоде (HR 0,63 [95% ДИ: 0,43–0,93]). Зафиксирована соответствующая тенденция к улучшению показателя бессобытийной выживаемости (EFS): по прошествии 18 месяцев наблюдений статус EFS отмечен для 91,3% среди получавших «Китруду» — против 85,3% среди проходивших стандартную терапию. Впрочем, к статистически значимой разнице выйти пока не удалось.
К слову, на данном этапе клинических исследований непонятно, в какой фазе лечения трижды негативного рака груди, неоадъювантной или адъювантной, добавление пембролизумаба благотворно сказывается на EFS.
В мае 2019 года «Мерк и Ко» уведомила о провале моноприменения «Китруды» в задаче продления OS пациентов с метастатическим (стадия IV, M1) трижды негативным раком молочной железы. Экспериментальное лечение изучалось в клинических испытаниях KEYNOTE-119 (NCT02555657) фазы III (рандомизированных, открытых) в рамках терапии второй или третьей линии и сравнивалось с химиопрепаратами.
Сейчас сказано, что, несмотря на отсутствие статистически достоверного улучшения OS, отмечено продление этого показателя сообразно уровню экспрессии PD-L1. Так, среди подгрупп пациентов с PD-L1 CPS ≥ 10, ≥ 1 и всех участников медиана OS составила 12,7 против 11,6 месяца (HR 0,78; p=0,0574), 10,7 против 10,2 месяца (HR 0,86; p=0,0728) и 9,9 против 10,8 месяца (HR 0,97). При этом у тех больных, опухоли которых экспрессировали PD-L1 CPS ≥ 20, медиана OS вышла к 14,9 против 12,5 месяца (HR 0,58).
