«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Рак простаты: на сцену прецизионного лечения выходят PARP-ингибиторы

«Линпарза», «Рубрака» и «Заджула» помогут при особых мутациях.

Изображение: Kateryna_Kon/Adobe Stock.

Коротко

  • «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) представили подробные результаты клинических испытаний PROfound (NCT02987543) фазы III (рандомизированных, открытых, многоцентровых, международных), проверивших безопасность и эффективность моноприменения «Линпарзы» (Lynparza, олапариб) в ходе лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (mCRPC) у пациентов (n=387), несущих опухолевую мутацию одного из 15 генов, ответственных за репарацию разрывов цепи ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR), заболевание которых прогрессировало на фоне первоочередного назначения таких противопростатических антиандрогенных препаратов, как «Зитига» (Zytiga, абиратерон) и/или «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид).
  • Олапариб (olaparib) является ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), включая PARP1, PARP2 и PARP3, — ферментов, необходимых для репарации одноцепочечных разрывов цепи ДНК. Механизм действия олапариба укладывается в концепцию синтетической летальности. Если упрощенно, подавление PARP результирует возникновением двухцепочечных разрывов ДНК. Да, в клетках есть гены, отвечающие за репарацию последних, однако если таковые, например BRCA1 или BRCA2, уже мутировали, то нет возможности организовать репарацию посредством стандартной гомологичной рекомбинации. В итоге восстановление протекает альтернативными путями, включая негомологичное соединение концов. Это сопровождается появлением большого количества ошибок, увеличивающих геномную нестабильность, которая, достигая критического уровня, приводит к гибели опухолевых клеток.
  • «Линпарза», будучи первым PARP-ингибитором на рынке, одобрен в терапии рака яичников и рака молочной железы. Если говорить о кастрационно-резистентном раке простаты, мутации HRR-генов встречаются приблизительно в 25% его случаев, и это весьма приличный рынок сбыта. Так, пациенты с мутациями BRCA1 или BRCA2 наблюдаются в 12–15% диагнозов этой онкопатологии, с ATM — где-то 5–7%, ну а остальные случаи приходятся на альтерации таких HRR-генов, как BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, FANCA, NBN.

Подробности

В группе олапариба продемонстрировано статистически достоверное и клинически значимое улучшение первичной конечной точки, заявленной выживаемостью без рентгенографического прогрессирования (rPFS). Так, среди пациентов с опухолевыми мутациями BRCA1/2 или ATM «Линпарзе» удалось на 66% (отношение рисков [HR] 0,34 [95% ДИ: 0,25–0,47]; p<0,0001) снизить риск прогрессирования или смертельного исхода: показатель rPFS вышел к 7,4 месяца — против 3,6 месяца в контрольной группе, которая повторно получала абиратерон или энзалутамид.

Рак простаты: на сцену прецизионного лечения выходят PARP-ингибиторыВо всей популяции участников без привязки к специфике HRR-мутации олапариб обеспечил 51-процентное снижение указанного риска (HR 0,49 [95% ДИ: 0,38–0,63]; p<0,0001), выведя rPFS к 5,8 месяца против 3,5 месяца.

Что касается частоты общего ответа (ORR), она установилась в пределах 33,3% и 21,7% в группе «Линпарзы» и 2,3% и 4,5% в группе абиратерона или энзалутамида — соответственно при мутациях BRCA1/2 или ATM (p<0,0001) либо во всей пациентской популяции (p=0,0006).

Получавшие «Линпарзу» пока не смогли зафиксировать медиану времени до ухудшения болевых ощущений (TTPP), тогда как в контрольной группе она составила 9,92 месяца (HR 0,44 [95% ДИ: 0,22–0,91]; p=0,0192).

Рак простаты: на сцену прецизионного лечения выходят PARP-ингибиторыСогласно промежуточному анализу данных, наметилась тенденция к продлению общей выживаемости (OS), которую «Линпарза» улучшил до 18,5 месяца против 15,1 месяца среди пациентов с опухолевыми мутациями BRCA1/2 или ATM (HR 0,64 [95% ДИ: 0,43–0,97]; p<0,0173) и до 17,5 месяца против 14,3 месяца среди всех HRR-мутантных пациентов (HR 0,67 [95% ДИ: 0,49–0,98]; p=0,0063). Впрочем, статистически существенными эти показатели еще не являются.

Применение олапариба сопровождалось следующими побочными реакциями (у более чем 20% пациентов): анемия (47% больных в группе «Линпарзы» против 15% в контрольной), тошнота (41% против 19%), усталость и астения (41% против 32%), снижение аппетита (30% против 18%), диарея (21% против 7%). С тяжелой анемией столкнулись 22% участников против 5%. Отрицательные явления привели к отказу от лечения 16,4% испытуемых, получавших олапариб, против 8,5% в группе антиандрогенной терапии.

Следует понимать, что эффективность олапариба проявилась сообразно конкретной мутации HRR-гена. Как именно — собранных данных пока не слишком достаточно, чтобы нарисовать однозначную картину.

Рак простаты: на сцену прецизионного лечения выходят PARP-ингибиторыТерапевтическую результативность можно дополнительно отследить по результатам клинических испытаний фазы II конкурирующих PARP-ингибиторов «Рубрака» (Rubraca, рукапариб) и «Заджула» (Zejula, нирапариб), которые «Кловис онколоджи» (Clovis Oncology) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) проверяют при mCRPC с HRR-мутациями. В отличие от «Линпарзы», который нацеливается на терапию второй линии, эти препараты тестируются в рамках третьелинейного применения.

Рак простаты: на сцену прецизионного лечения выходят PARP-ингибиторы
Сравнение терапевтической эффективности PARP-ингибиторов в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы — сообразно подлежащей мутации генов, отвечающих за репарацию разрывов цепи ДНК путем гомологичной рекомбинации. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Так, в клинических исследованиях TRITON2 (NCT02952534) рукапариб обеспечил ORR у 43,9% пациентов (n=25/57) с мутациями BRCA1/2 и у 9,5% (n=2/21) с мутациями ARM, но не сработал на участниках с мутациями CDK12 или CHEK2, притом что показатель ORR для всех прочих HRR-мутаций составил 38,5% (n=5/13).

В клинических исследованиях GALAHAD (NCT02854436) нирапариб вывел ORR к 41,4% (n=12/29) в случае мутаций BRCA1/2 и к 9,1% (n=2/22) при других HRR-мутациях.

Эксперты делают выводы, что PARP-ингибирование однозначно поможет пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, опухоли которого несут генеративные, соматические, моно или биаллельные мутации генов BRCA1 или BRCA1, и вряд ли будет столь же эффективным при иных мутациях генов, отвечающих за репарацию разрывов цепи ДНК путем гомологичной рекомбинации. И всё же «АстраЗенека» намеревается добиться регуляторного разрешение на применение «Линпарзы» при мутации любого из HRR-генов: здесь можно зарабатывать не менее чем 500 млн долларов в год. Конкуренты пока присматриваются к более надежному лечению пациентов с исключительно BRCA-мутациями.

Рак простаты: на сцену прецизионного лечения выходят PARP-ингибиторы
Прогнозы продаж PARP-ингибиторов. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Тем временем продолжаются клинические испытания PROPEL (NCT03732820) и KEYLYNK-010 (NCT03834519) фазы III, которые тестируют сочетание «Линпарзы» с «Зитигой» и комбинацию «Линпарзы» с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) — соответственно в ходе первоочередной и терапии третьей линии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Результаты будут готовы к 2021 году.

Рак простаты: на сцену прецизионного лечения выходят PARP-ингибиторы
Позднестадийные клинические испытания PARP-ингибиторов против метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ