«Корсува» (Korsuva, дифеликефалин) — новое лекарственное средство, предназначенное для терапии умеренно-тяжелого зуда, ассоциированного с хронической болезнью почек у взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе.
«Корсува» подготовлен «Кара терапьютикс» (Cara Therapeutics) совместно со швейцарской «Вифор фарма» (Vifor Pharma).
Рекламный запуск препарата намечен на начало 2022 года, коммерческий — в его первой половине.
Что такое зуд при хронической болезни почек
Хронический зуд, ассоциированный с хронической болезнью почек (ХБП), ранее называвшийся уремическим зудом, является неприятным симптомом, с которым сталкиваются многие пациенты с ХБП в прогрессирующей форме, вынуждающей обращаться к гемодиализу. Зуд поражает в основном лицо, грудь и конечности; у половины больных он проявляется в генерализованной форме. Зуд может либо не сопровождаться каким-либо кожным заболеванием, либо сосуществовать с ксерозом (сухостью кожи), либо сочетаться с осложнениями экскориации, такими как импетиго, струпья, папулы, изъязвления, узловатая почесуха. Изнуряющее и непреодолимое зудящее состояние приводит к низкому качеству жизни, депрессии, тревоге, нарушению сна, хронической усталости, повышенному риску летальности. Благодаря совершенствованию методов диализа заболеваемость постепенно снижается, однако приблизительно 40% пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек по-прежнему страдают от зуда.
Существующие подходы к лечению зуда при хронической болезни почек не являются специфическими и обращаются к препаратам местного действия (мягчительным кремам на водной основе, капсаициновым мазям, лосьону прамоксина гидрохлорида), системным лекарственным средствам (габапентину, антигистаминам, модуляторам опиоидных рецепторов вроде налтрексона и налфурафина), фототерапии, акупунктуре.
На Западе специализированной терапии зуда при хронической болезни почек до сих пор предложено не было.
«Корсува»: механизм действия дифеликефалина
Патогенез зуда при хронической болезни почек изучен не до конца. Если исходить из мультифакторности патогенеза, гипотезами могут считаться следующие: наличие метаболических нарушений (отложения уремических токсинов в подкожной ткани), периферическая нейропатия из-за вегетососудистой дистонии, дисрегуляция иммунного ответа, дисбаланс в эндогенной опиоидной системе.
Согласно последней из указанных гипотез, активация мю-опиодных рецепторов (MOR) вызывает зуд, тогда как активация каппа-опиодных рецепторов (KOR), напротив, характеризуется противозудным действием. Подобная дихотомия предполагает, что корректирование дисбаланса MOR/KOR путем снижения активации MOR и/или усиления активации KOR может оказаться эффективным в целях минимизации зуда.
Дифеликефалин (difelikefalin, CR845) представляет собой избирательный и полный агонист KOR периферического действия. Анальгезирующий эффект дифеликефалина осуществляется на периферических нервных окончаниях и определенных иммунных клетках. В первом случае происходит ингибирование ионных каналов, ответственных за афферентную нервную активность, что приводит к снижению передачи болевых сигналов. Во втором случае снижается выброс провоспалительных нервно-сенсибилизирующих медиаторов, например простагландинов.
Гидрофильная структура этой лекарственной молекулы, которая представлена малым пептидом, ограничивает пассивную диффузию через клеточные мембраны, тем самым лимитируя доступ к опиоидным рецепторам в центральной нервной системе, что иначе могло бы вызвать дисфорию и психомиметические эффекты. Дифеликефалин не проникает через гематоэнцефалический барьер, и потому его применение не ассоциировано с нежелательными побочными эффектами центрального действия, такими как эйфория, галлюцинации, угнетение дыхания, характерными для агонистов MOR вроде опиоидных наркотиков.
«Корсува»: терапевтическая эффективность дифеликефалина
Терапевтическая эффективность «Корсува» была изучена в двух клинических исследованиях KALM-1 (NCT03422653) и KALM-2 (NCT03636269) фазы III, одинаковых по дизайну (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), привлекших взрослых пациентов (n=851) с терминальной стадией болезни почек и умеренно-тяжелым зудом, проходящих гемодиализ три раза в неделю на протяжении как минимум трех месяцев до скрининга.
Участникам назначали внутривенные болюсные инъекции дифеликефалина или плацебо — в конце каждой процедуры гемодиализа 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. Рандомизация испытуемых предварялась 7-дневным вводным периодом, необходимым для подтверждения наличия умеренно-тяжелого зуда и оценки его исходной степени по численной рейтинговой шкале максимальной интенсивности зуда (WI-NRS): от 0 (отсутствие зуда) до 10 (самый сильный зуд).
Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших снижение балла WI-NRS хотя бы на 4 пункта по прошествии 12 недель лечения.
В KALM-1 и KALM-2 к указанному показателю эффективности терапии вышли 40% и 37% испытуемых в группе дифеликефалина — против 21% и 26% в группе плацебо (p<0,001 и p=0,010).
«Корсува» только в первом клиническом испытании обошел контрольную группу по вторичным конечным точкам: по опросникам-шкалам 5-D Itch Scale и Skindex-10 Scale, оценивающим степень тяжести соответственно по пяти показателям (степень зуда, его продолжительность, улучшение или ухудшение, инвалидизация, распределение по телу) и трем показателям (болезненность, расстройство настроения или эмоциональный дистресс, социальное функционирование).
«Корсува»: безопасность дифеликефалина
Дифеликефалин располагает приемлемым профилем безопасности и хорошей переносимостью. Как было установлено в клинических исследованиях, назначение дифеликефалина может сопровождаться следующими побочными реакциями: диареей, головокружением, тошнотой, нарушением походки, гиперкалиемией, головной болью, бессонницей, изменением психического статуса. Указанные отрицательные эффекты, характеризовавшиеся легко-умеренной степенью выраженности, проявлялись у не более чем 10% испытуемых.
