Главное
«Новартис» (Novartis) заключила стратегическое соглашение с британским биотехнологическим стартапом «Данад терапьютикс» (Dunad Therapeutics), занимающимся разработкой пероральных ковалентных низкомолекулярных лекарственных соединений, предназначенных для таргетного разрушения патогенных белков.
Фирменная настраиваемая и высокоселективная технологическая платформа «Данад» подберет соединения против четырех лекарственных мишеней, согласованных с «Новартис», которая возьмет на себя последующие задачи разработки, производства и коммерциализации готовых препаратов.
«Новартис» выдаст «Данад» 24 млн долларов в виде авансового платежа и инвестиций в акционерный капитал и профинансирует исследования, а затем может заплатить до 1,3 млрд долларов по мере развития проектов плюс роялти от реализации.
Фирменная платформа «Данад» обращается к моновалентным малым молекулам для селективного разрушения вызывающих заболевания и часто не поддающихся таргетированию белков путем прямой модификации мишени. Индуцирование направленной деградации осуществляется посредством прямой модуляции топологии поверхности белка-мишени. Поиск соответствующих молекул осуществляется путем масштабного и многомерного профилирования протеома. Терапевтический подход является полностью избирательным и опирается на механизм действия, не зависящий от класса мишени. Пероральные молекулы способны проникать через гематоэнцефалический барьер.
Разрушение патогенных белков зачастую критически необходимо ввиду того, что ингибирования их активности попросту недостаточно для достижения максимального терапевтического эффекта.
Деградация белков и усилия Novartis
Провал SERD
В октябре 2021 года «Новартис» остановила клиническое исследование NCT02734615 фазы I/Ib, которое проверяло экспериментальный LSZ102, пероральный селективный деградатор рецепторов эстрогена (SERD), в лечении распространенного или метастатического эстроген-рецептор положительного (ER+) рака молочной железы, прогрессировавшего после эндокринной терапии, — монотерапевтически и в сочетании с препаратами «Кискали» (Kisqali, рибоциклиб), ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6), или «Пикрэй» (Piqray, алпелисиб), ингибитором альфа-субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Kα).
Ранее было доложено, что LSZ102 обеспечил совсем крошечные частоту общего ответа (ORR) и медиану выживаемости без прогрессирования (PFS) — 1,3% и 1,8 месяца (95% ДИ: 1,7–2,0) соответственно.
Amphista Therapeutics
В марте 2021 года «Новартис» вложилась в британскую «Амфиста терапьютикс» (Amphista Therapeutics), экспертиза которой вращается вокруг метода направленной деградации белков (TPD). Малые молекулы-деграданты фактически «взламывают» процесс утилизации клеточных отходов, известный как убиквитин-протеасомная система (UPS). TPD-молекулы переобучают и перенаправляют UPS на активный поиск болезнетворных белков, что приводит к их быстрому и устойчивому удалению из организма. TPD-лекарства, будучи высокоэффективными катализаторами, работают при очень низких собственных концентрациях.
«Амфиста» приходится решать три задачи. Во-первых, необходимо унифицировать TPD-подходы, чтобы они одинаково хорошо работали в любых клетках и тканях. Во-вторых, следует избавиться от резистентности к лечению: противоопухолевые TPD-препараты характеризуются значительным риском возникновения лекарственной устойчивости, ограничивающей длительность клинического ответа. В-третьих, надлежит улучшить лекарственные свойства, в том числе совместить пероральную рецептуру со способностью миновать гематоэнцефалический барьер.
«Амфиста», как утверждается, придумала совершенно новые механизмы действия для белковой деградации, которые не обращаются к традиционным, полагающимся на убиквитинлигазную (E3) активность, включая опухолевый супрессор фон Гиппеля — Линдау (VHL) или цереблон (CRBN).
Orionis Biosciences
В марте 2020 года «Новартис» получила доступ к фирменной платформе Allo-Glue авторства «Орионис байосайенсиз» (Orionis Biosciences), позволяющей создавать аллостерические малые молекулы, которые изменяют форму и функцию внутриклеточных белков, тем самым перепрограммируя их на молекулярное взаимодействие с белками-мишенями, что в том числе способствует разрушению последних при помощи естественных механизмов.
Академическая помощь
В сентябре 2017 года «Новартис» организовала партнерство с Калифорнийским университетом в Беркли, положив начало Центру протеомики и химических технологий, который занялся поиском новых молекул против неподдающихся лекарственному воздействию белков. Фактически речь идет о направленной деградации белков.
Уже удалось установить, что природный лимоноидный терпен нимболид (nimbolide) можно использовать в качестве ковалентного рекрутера убиквитинлигазы (E3) в целях таргетного разрушения белков; манумициновые поликетиды асукамицин (asukamycin) и манумицин A (manumycin A) работают как молекулярные клеи; полусинтетический тритерпеноид бардоксолон (bardoxolone) занимается эффективной протеасомной деградацией определенных белков; и многое другое [1] [2] [3] [4].
