Главное
Эфлорнитин (eflornithine) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения вероятности рецидива высокорисковой нейробластомы у педиатрических пациентов, прошедших мультилекарственную мультимодальную терапию.
Пероральный эфлорнитин, также известный как ДФМО (DFMO), успешно прошел процедуру голосования среди независимых экспертов Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которые 14 голосами против 6 высказались за одобрение лекарства.
По мнению консультативного комитета FDA, терапевтическая эффективность эфлорнитина опирается на достаточные доказательства, что лекарственное средство продлевает бессобытийную выживаемость (EFS) при нейробластоме высокого риска: поддерживающая терапия эфлорнитином способна сдержать рецидив заболевания среди детей, достигших статуса полной ремиссии после стандартного лечения.
Применение эфлорнитина предоставляет очень высокий шанс сохранить жизнь при нейробластоме и даже, возможно, полностью от нее избавиться.
Вердикт американского регулятора не за горами.
За подачей заявки на регистрацию ДФМО стоит «Ю-Эс УорлдМедс» (US WorldMeds).
Эфлорнитин: механизм действия при нейробластоме
Нейробластома — это солидная опухоль, возникающая в симпатической нервной системе (то есть вне головного мозга) младенцев и детей младшего возраста, чаще всего первоначально формирующаяся в надпочечниках (или рядом с ними); в 90% случаев диагноз ставится в возрасте до 5 лет.
Несмотря на свою редкость, нейробластома является наиболее распространенной внечерепной солидной опухолью у детей, на долю которой приходится приблизительно 8% всех детских раковых заболеваний и 15% детской смертности от онкологии [1] [2] [3] [4].
Пациенты с нейробластомой стратифицируются по нескольким факторам риска на группы низкого, среднего и высокого риска [5] [6]. У детей с нейробластомой низкого или среднего риска вероятность 5-летней общей выживаемости (OS) превышает 90%, а лечение обычно включает мониторинг и ограниченную терапию.
Однако половина детей относится к группе нейробластомы высокого риска — согласно возрасту пациента и характеристикам заболевания, включая наличие в опухоли амплификации гена MYCN, кодирующего протоонкоген N-Myc [7]. Амплификация MYCN, определяемая как более чем 4-кратное увеличение количества сигналов MYCN по сравнению с референсным значением при флуоресцентной гибридизации in situ [8], ассоциирована с плохим прогнозом при нейробластоме.
Прогноз у таких пациентов значительно хуже, несмотря на более агрессивную и токсичную терапию: приблизительно половина детей умирает в течение 5 лет с момента постановки первоначального диагноза [9] [10] [11] [12].
Нынешний стандарт лечения высокорисковой нейробластомы включает три основные фазы: индукцию, консолидацию и постконсолидацию. Лечение обращается к химиотерапии и хирургической резекции при наличии показаний к удалению остаточной опухоли (индукция), высокодозной химиотерапии с последующими аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и облучением (консолидация), а затем к иммунотерапии моноклональными антителами против дисиалоганглиозида-2 (GD2) [динутуксимаб (dinutuximab) или накситамаб (naxitamab)] и дифференцированной терапии изотретиноином (13-цис-ретиноевая кислота) [13].
«Даниелза»: новое лекарство от нейробластомы, которое может ее вылечить
Накситамаб — шикарная эффективность лечения с небезопасными побочными реакциями.
Вышеуказанные методы лечения направлены на уничтожение раковых клеток и улучшение показателей выживаемости, однако они сопровождаются значительными токсическими эффектами, включая серьезные и летальные осложнения и отдаленные последствия, варьирующие от бесплодия и глубокой потери слуха до прогрессирующего поражения органов. Впрочем, небезопасность лечения считается приемлемой в контексте высокорисковой нейробластомы, учитывая, что добавление каждого из этих агрессивных методов терапии с течением времени постепенно улучшает долгосрочные результаты выживания пациентов.
Пациенты, достигшие ремиссии, не получают дополнительной фармакологической терапии, хотя существует высокий риск рецидива нейробластомы, причем большинство таковых возникают в течение первых 2 лет после начала лечения. Исторический показатель бессобытийной выживаемости (EFS) после стандартного первоочередного лечения составляет 66% в течение 2 лет и 50% в течение 5 лет [14].
В случае рецидива после первоочередного лечения прогноз крайне неблагоприятен. Согласно метаанализу образца 2017 года, у 94% пациентов с рецидивом высокорисковой нейробластомы отмечается дальнейшее прогрессирование заболевания, а 85% умирают в течение 4 лет после рецидива [15]. Эти показатели практически не изменились по сравнению с результатами выживаемости, о которых было сообщено десять лет назад [16]. Хотя последние достижения в области лечения рецидивов указывают на возможность постепенного улучшения результатов [17] [18], рецидивы по-прежнему связаны с высокой смертностью. Лекарственных препаратов, уменьшающих риск рецидива у пациентов с нейробластомой после терапии первой линии, пока не предложено.
Фермент орнитиндекарбоксилаза (ODC) является первым и скорость-лимитирующим ферментом в биосинтезе полиаминов и транскрипционной мишенью MYCN. Этот фермент особенно важен при нейробластоме, поскольку ген ODC находится в сигнальном пути над MYCN. Повышенный уровень полиаминов выступает в качестве онкометаболитов при нейробластоме [19].
Сверхэкспрессия гена ODC1, кодирующего ODC, коррелирует с плохими терапевтическими исходами при нейробластоме с амплификацией MYCN, причем более низкие показатели выживаемости наблюдаются у пациентов со сверхэкспрессией ODC1 по сравнению с пациентами с низкой экспрессией ODC1 даже при стратификации по статусу MYCN [20] [21] [22].
Высокая экспрессия микроРНК-связывающего белка LIN28B ассоциирована с худшими показателями выживаемости у пациентов с нейробластомой [23].
Все эти результаты согласуются с механистическими данными, свидетельствующими, что посттранскрипционно LIN28B положительно регулирует MYCN в клетках нейробластомы [24], а полиамины регулируют экспрессию LIN28 при онкологических заболеваниях [25].
Эфлорнитин (eflornithine), также известный как дифторметилорнитин (difluoromethylornithine), или ДФМО (DFMO), представляет собой пероральный низкомолекулярный необратимый ингибитор ODC. Подавление синтеза полиаминов, индуцированное ДФМО, восстанавливает баланс метаболического пути LIN28/Let-7, который участвует в регуляции раковых стволовых клеток и гликолитического метаболизма [26]. ДФМО также активирует старение in vitro и подавляет образование нейросфер в клетках нейробластомы как с амплификацией MYCN, так и без нее.
ДФМО, будучи цитостатическим, а не цитотоксическим препаратом, воздействует на опухоль-инициирующие клетки, предотвращая или сдерживая образование опухоли и улучшая выживаемость, что было продемонстрировано на двух животных моделях нейробластомы с амплификацией MYCN [20] [27].
Эфлорнитин, применяемый в клинической практике с 1990-х гг., используется в лечении африканского трипаносомоза (сонной болезни) и гирсутизма на лице у женщин (избыточного роста терминальных волос): соответственно внутривенный препарат «Орнидил» (Ornidyl) и топический «Ваника» (Vaniqa).
Эфлорнитин против нейробластомы: клинические подробности
Клиническое исследование NCT02395666 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=90) младше 21 года с нейробластомой, ранее прошедшей мультилекарственную мультимодальную терапию (включая иммунотерапию) и находящуюся в статусе ремиссии.
Испытуемым назначали эфлорнитин (eflornithine) перорально дважды в день — на протяжении двух лет либо до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Сравнение клинических исходов осуществлялось с историческими показателями: внешняя контрольная группа была представлена участниками (n=270) клинического исследования NCT00567567 фазы III, которые, после ответа на индукционную терапию и тандемную аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, прошли иммунотерапевтическое лечение из изотретиноина (isotretinoin), моноклонального антитела против дисиалоганглиозида-2 (GD2) динутуксимаба (dinutuximab), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и интерлейкина 2 (IL-2).
Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена пропорцией пациентов, оставшихся в статусе бессобытийной выживаемости (EFS) на протяжении 2 лет.
Установлено, что применение эфлорнитина улучшило EFS по сравнению с контрольной группой: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,48 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,27–0,85; p=0,0114), то есть удалось на относительных 52% снизить вероятность столкнуться с рецидивом нейробластомы.
Вероятность сохранения статуса EFS, то есть оставаться в ремиссии, на протяжении 2 и 4 лет составила 87% (78–92) и 84% (75–90) соответственно. В контрольной группе эти показатели вышли к 79% (74–83) и 73% (67–78).
Эфлорнитин также продлил общую выживаемость (OS): HR 0,32 (0,15–0,70; p=0,0045).
Вероятность остаться в живых на протяжении 2 и 4 лет составила 99% (92–100) и 96% (88–98) — против 93% (89–95) и 84% (79–88).
Назначение эфлорнитина сопровождалось такими нежелательными явлениями (НЯ), протекавшими в тяжелой форме, как тугоухость (у 12% пациентов), подъем АЛТ (12%), подъем АСТ (6,8%), пирексия (4%), анемия (4%), нейтропения (3,5%). В большинстве случаев НЯ проходили самостоятельно, однако 12% испытуемых потребовалась модификация дозы (временное прекращение лечение или снижение дозы). Лечение прекратили 5,1% участников — в основном по причине развития тугоухости.
Продолжается клиническое исследование NCT02559778 фазы II, пробующее доказать пригодность эфлорнитина в первоочередном лечении нейробластомы высокого риска. Участники (n=500) проходят химиотерапию (церитиниб, дасатиниб, сорафениб или вориностат — на выбор в зависимости от молекулярных паттернов), затем консолидируются, наконец получают иммунотерапию, после которой придерживаются двухлетнего курса эфлорнитина.
Экспертные комментарии
Эфлорнитин для лечения нейробластомы разрабатывался давно. На одном из заседаний Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2015 году регулятор отметил, что научная оценка терапевтической эффективности этого препарата требует проведения рандомизированного контролируемого исследования.
Тем не менее разработчик эфлорнитина решил изучать лекарственное средство в ходе менее строгого испытания. Регулятор не был против: использование внешней группы контроля, с максимально сходными популяцией, характеристиками патологии и осуществленными интервенциями, вполне приемлемо в свете редкого заболевания, такого как нейробластома, которое характеризуется четко определенным естественным течение и плохим прогнозом.
Если FDA вынесет положительный вердикт на основе данных одного исследования с внешним контролем и хорошо изученных доклинических животных моделей, эфлорнитин станет первым противораковым препаратом, одобренным на базе подобных доказательств.
По мнению одного из экспертов консультативного комитета FDA, положительное — и в данном случае экстраординарное — решение регулятора может иметь значительные последствия для будущих разработок других лекарств, став прецедентом, который сподвигнет создателей новых препаратов к более широкому использованию внешних групп контроля.
Впрочем, это необязательно «скользкая дорожка»: ускоренное одобрение лекарств против редких заболеваний — вещь в целом неплохая, ведь в педиатрических популяциях зачастую невозможно быстро провести рандомизированную клиническую проверку. К примеру, на сбор данных испытания NCT00567567 (крупнейшего проспективного исследования при высокорисковой нейробластоме), послуживших внешним контролем для эфлорнитина, ушло восемь лет.
