«Ивилфин»: лечение высокорисковой нейробластомы

Пациенты с нейробластомой стратифицируются по нескольким факторам риска на группы низкого, среднего и высокого риска [5] [6]. У детей с нейробластомой низкого или среднего риска вероятность 5-летней общей выживаемости (OS) превышает 90%, а лечение обычно включает мониторинг и ограниченную терапию.

Однако половина детей относится к группе нейробластомы высокого риска — согласно возрасту пациента и характеристикам заболевания, включая наличие в опухоли амплификации гена MYCN, кодирующего протоонкоген N-Myc [7]. Амплификация MYCN, определяемая как более чем 4-кратное увеличение количества сигналов MYCN по сравнению с референсным значением при флуоресцентной гибридизации in situ [8], ассоциирована с плохим прогнозом при нейробластоме.

Прогноз у таких пациентов значительно хуже, несмотря на более агрессивную и токсичную терапию: приблизительно половина детей умирает в течение 5 лет с момента постановки первоначального диагноза [9] [10] [11] [12].

Нынешний стандарт лечения высокорисковой нейробластомы включает три основные фазы: индукцию, консолидацию и постконсолидацию. Лечение обращается к химиотерапии и хирургической резекции при наличии показаний к удалению остаточной опухоли (индукция), высокодозной химиотерапии с последующими аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и облучением (консолидация), а затем к иммунотерапии моноклональными антителами против дисиалоганглиозида-2 (GD2) [динутуксимаб (dinutuximab) или накситамаб (naxitamab)] и дифференцированной терапии изотретиноином (13-цис-ретиноевая кислота) [13].

Вышеуказанные методы лечения направлены на уничтожение раковых клеток и улучшение показателей выживаемости, однако они сопровождаются значительными токсическими эффектами, включая серьезные и летальные осложнения и отдаленные последствия, варьирующие от бесплодия и глубокой потери слуха до прогрессирующего поражения органов. Впрочем, небезопасность лечения считается приемлемой в контексте высокорисковой нейробластомы, учитывая, что добавление каждого из этих агрессивных методов терапии с течением времени постепенно улучшает долгосрочные результаты выживания пациентов.

Пациенты, достигшие ремиссии, не получают дополнительной фармакологической терапии, хотя существует высокий риск рецидива нейробластомы, причем большинство таковых возникают в течение первых 2 лет после начала лечения. Исторический показатель бессобытийной выживаемости (EFS) после стандартного первоочередного лечения составляет 66% в течение 2 лет и 50% в течение 5 лет [14].

В случае рецидива после первоочередного лечения прогноз крайне неблагоприятен. Согласно метаанализу образца 2017 года, у 94% пациентов с рецидивом высокорисковой нейробластомы отмечается дальнейшее прогрессирование заболевания, а 85% умирают в течение 4 лет после рецидива [15]. Эти показатели практически не изменились по сравнению с результатами выживаемости, о которых было сообщено десять лет назад [16]. Хотя последние достижения в области лечения рецидивов указывают на возможность постепенного улучшения результатов [17] [18], рецидивы по-прежнему связаны с высокой смертностью. Лекарственных препаратов, уменьшающих риск рецидива у пациентов с нейробластомой после терапии первой линии, пока не предложено.

Фермент орнитиндекарбоксилаза (ODC) является первым и скорость-лимитирующим ферментом в биосинтезе полиаминов и транскрипционной мишенью MYCN. Этот фермент особенно важен при нейробластоме, поскольку ген ODC находится в сигнальном пути над MYCN. Повышенный уровень полиаминов выступает в качестве онкометаболитов при нейробластоме [19].

Сверхэкспрессия гена ODC1, кодирующего ODC, коррелирует с плохими терапевтическими исходами при нейробластоме с амплификацией MYCN, причем более низкие показатели выживаемости наблюдаются у пациентов со сверхэкспрессией ODC1 по сравнению с пациентами с низкой экспрессией ODC1 даже при стратификации по статусу MYCN [20] [21] [22].

Высокая экспрессия микроРНК-связывающего белка LIN28B ассоциирована с худшими показателями выживаемости у пациентов с нейробластомой [23].

Все эти результаты согласуются с механистическими данными, свидетельствующими, что посттранскрипционно LIN28B положительно регулирует MYCN в клетках нейробластомы [24], а полиамины регулируют экспрессию LIN28 при онкологических заболеваниях [25].

Эфлорнитин (eflornithine), также известный как дифторметилорнитин (difluoromethylornithine), или ДФМО (DFMO), представляет собой пероральный низкомолекулярный необратимый ингибитор ODC. Подавление синтеза полиаминов, индуцированное ДФМО, восстанавливает баланс метаболического пути LIN28/Let-7, который участвует в регуляции раковых стволовых клеток и гликолитического метаболизма [26]. ДФМО также активирует старение in vitro и подавляет образование нейросфер в клетках нейробластомы как с амплификацией MYCN, так и без нее.

ДФМО, будучи цитостатическим, а не цитотоксическим препаратом, воздействует на опухоль-инициирующие клетки, предотвращая или сдерживая образование опухоли и улучшая выживаемость, что было продемонстрировано на двух животных моделях нейробластомы с амплификацией MYCN [20] [27].

Эфлорнитин, применяемый в клинической практике с 1990-х гг., используется в лечении африканского трипаносомоза (сонной болезни) и гирсутизма на лице у женщин (избыточного роста терминальных волос): соответственно внутривенный препарат «Орнидил» (Ornidyl) и топический «Ваника» (Vaniqa).

 

«Ивилфин»: эфлорнитин против нейробластомы — клинические подробности

Клиническое исследование NCT02395666 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило пациентов (n=90) младше 21 года с нейробластомой, ранее прошедшей мультилекарственную мультимодальную терапию (включая иммунотерапию) и находящуюся в статусе ремиссии.

Испытуемым назначали эфлорнитин (eflornithine) перорально дважды в день — на протяжении двух лет либо до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Сравнение клинических исходов осуществлялось с историческими показателями: внешняя контрольная группа была представлена участниками (n=270) клинического исследования NCT00567567 фазы III, которые, после ответа на индукционную терапию и тандемную аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, прошли иммунотерапевтическое лечение из изотретиноина (isotretinoin), моноклонального антитела против дисиалоганглиозида-2 (GD2) динутуксимаба (dinutuximab), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и интерлейкина 2 (IL-2).

Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена пропорцией пациентов, оставшихся в статусе бессобытийной выживаемости (EFS) на протяжении 2 лет.

• Показатель EFS отражает отсутствие таких событий, как прогрессирование заболевания, рецидив, вторичный рак, смертельный исход.

Применение эфлорнитина улучшило EFS по сравнению с контрольной группой: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,48 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,27–0,85; p=0,0114), то есть удалось на относительных 52% снизить вероятность столкнуться с рецидивом нейробластомы.

Вероятность сохранения статуса EFS (то есть продолжающаяся ремиссия заболевания) на протяжении 2 и 4 лет составила 87% (78–92) и 84% (75–90) соответственно. В контрольной группе эти показатели вышли к 79% (74–83) и 73% (67–78).

Эфлорнитин также продлил общую выживаемость (OS): HR 0,32 (0,15–0,70; p=0,0045).

Вероятность остаться в живых на протяжении 2 и 4 лет составила 99% (92–100) и 96% (88–98) — против 93% (89–95) и 84% (79–88).

• Учитывая неопределенность в оценке эффекта лечения, связанную с использованием внешнего контроля, дополнительные анализы, осуществленные в субпопуляциях или с использованием альтернативных статистических методов, установили, что показатель HR для HR EFS варьировал от 0,43 (0,23–0,79) до 0,59 (0,28–1,27), а HR для OS — от 0,29 (0,11–0,72) до 0,45 (0,21–0,98).

Назначение эфлорнитина сопровождалось такими нежелательными явлениями (НЯ), протекавшими в тяжелой форме, как тугоухость (у 12% пациентов), подъем АЛТ (12%), подъем АСТ (6,8%), пирексия (4%), анемия (4%), нейтропения (3,5%). В большинстве случаев НЯ проходили самостоятельно, однако 12% испытуемых потребовалась модификация дозы (временное прекращение лечение или снижение дозы). Лечение прекратили 5,1% участников — в основном по причине развития тугоухости.

Продолжается клиническое исследование NCT02559778 фазы II, пробующее доказать пригодность эфлорнитина в первоочередном лечении нейробластомы высокого риска. Участники (n=500) проходят химиотерапию (церитиниб, дасатиниб, сорафениб или вориностат — на выбор в зависимости от молекулярных паттернов), затем консолидируются, наконец получают иммунотерапию, после которой придерживаются двухлетнего курса эфлорнитина.

 

Экспертные комментарии

Эфлорнитин (eflornithine) в начале октября 2023 года успешно прошел через процедуру голосования среди независимых экспертов Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) , которые 14 голосами против 6 высказались за одобрение лекарства.

По мнению консультативного комитета FDA, терапевтическая эффективность эфлорнитина опирается на достаточные доказательства, что лекарственное средство продлевает бессобытийную выживаемость (EFS) при нейробластоме высокого риска: поддерживающая терапия эфлорнитином способна сдержать рецидив заболевания в педиатрической популяции, достигшей статуса полной ремиссии после стандартного лечения.

Эфлорнитин для лечения нейробластомы разрабатывался давно. На одном из заседаний Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2015 году регулятор отметил, что научная оценка терапевтической эффективности этого препарата требует проведения рандомизированного контролируемого исследования.

Тем не менее разработчик эфлорнитина решил изучать лекарственное средство в ходе менее строгого испытания. Регулятор не был против: использование внешней группы контроля, с максимально сходными популяцией, характеристиками патологии и осуществленными интервенциями, вполне приемлемо в свете редкого заболевания, такого как нейробластома, которое характеризуется четко определенным естественным течение и плохим прогнозом.

По итогам FDA вынесло положительный вердикт на основе данных одного исследования с внешним контролем и хорошо изученных доклинических животных моделей. Эфлорнитин стал первым противораковым препаратом, одобренным на базе подобных доказательств.

Как полагает один из экспертов консультативного комитета FDA, положительное — и в данном случае экстраординарное — решение регулятора несет за собой значительные последствия для будущих разработок других лекарств, став прецедентом, который сподвигнет создателей новых препаратов к более широкому использованию внешних групп контроля.

Впрочем, это необязательно «скользкая дорожка»: ускоренное одобрение лекарств против редких заболеваний — вещь в целом неплохая, ведь в педиатрических популяциях зачастую невозможно быстро провести рандомизированную клиническую проверку. К примеру, на сбор данных испытания NCT00567567 (крупнейшего проспективного исследования при высокорисковой нейробластоме), послуживших внешним контролем для эфлорнитина, ушло восемь лет.