РЕЗЮМЕ
- Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) — наиболее часто встречающаяся опухоль центральной нервной системы у детей.
- Хирургическая резекция — верный способ полного излечения ГНСЗ.
- Однако оперативное вмешательство подходит далеко не всем пациентам с ГНСЗ, и потому им приходится следовать курсом хронической терапии, обременяющей, изматывающей, токсичной.
- «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — новый препарат, который должен стать стандартом первоочередного фармакологического лечения ГНСЗ.
- Назначение товорафениба (tovorafenib) приводит к быстрому уменьшению опухоли в размерах и характеризуется хорошей переносимостью.
ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующей или рефрактерной глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) у пациентов в возрасте 6 месяцев и старше.
«Оджемда» показан только в том случае, если глиома характеризуется наличием слияния или перестройки гена BRAF либо мутации BRAF V600.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Оджемда» в конце апреля 2024 года в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить свою эффективность [1].
«Оджемда», сделанный в виде таблеток и суспензии, назначается один раз в неделю.
Товорафениб (tovorafenib), пероральный ингибитор RAF-киназ, разработан «Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) — наиболее часто встречающаяся у детей опухоль центральной нервной системы: на ее долю выпадает приблизительно 30% всех таковых. ГНСЗ считается индолентной (вялотекущей), с прекрасным прогнозом (показатель 10-летней выживаемости превышает 90%) и потенциально излечимой путем полной хирургической резекции [1].
Однако 70% пациентов с ГНСЗ нуждаются в системной терапии, поскольку либо опухоль находится в критической области головного мозга, и потому не поддается оперативному вмешательству, либо в связи с прогрессированием заболевания [1] [2] [3] [4] [5].
Хроническая терапия ГНСЗ, представленная химиотерапией и облучением, накладывает существенное бремя на пациента. Так, требуются еженедельные визиты в учреждение здравоохранения, нередко необходима установка катетера. Три четверти пациентов сталкиваются с тяжелой гематологической токсичностью, а в каждом пятом случае — с периферической нейропатией. Велики риски вторичных злокачественных новообразований и злокачественной трансформации. Хроническое лечение ГНСЗ ассоциировано с такими серьезными нежелательными явлениями, как снижение когнитивных способностей, эндокринная недостаточность, повреждение сосудов, аномалии роста [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12].
До сих пор не предложено лекарственных препаратов и стандартной терапии при рецидивирующей или прогрессирующей ГНСЗ, которые бы обеспечивали регресс и стабилизацию заболевания, были бы в максимальной степени избавлены от острых и долгосрочных токсических эффектов (особенно ограничивающих когнитивные функции), предоставляли бы пациентам возможность для беспроблемной повседневной деятельности [13].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Серин-треониновые RAF-киназы (ARAF, BRAF и CRAF) являются компонентами сигнальных путей MAPK и PI3K/AKT/mTOR — ключевых регуляторов клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции, выживаемости и ангиогенеза [1] [2].
Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) характеризуется альтерациями гена BRAF в 70% случаев, из которых в 85% случаев выявляются слияния BRAF и в 15% — мутации BRAF V600E [3] [4] [5] [6].
Соответственно в целях лечения ГНСЗ имеет смысл блокировать нарушенную онкогенную сигнализацию.
Ряд ингибиторов сигнального пути RAS/MAPK, включая вемурафениб (vemurafenib) и дабрафениб (dabrafenib) [ингибиторы BRAF], траметиниб (trametinib) и селуметиниб (selumetinib) [ингибиторы MEK1/MEK2], продемонстрировали свою эффективность в лечении ГНСЗ [7].
Для пациентов с BRAF-слияниями предпочтительнее назначение ингибиторов MEK1/MEK2 из-за риска парадоксальной активации MAPK-пути при применении ингибиторов BRAF, однако в условиях повышенной RTK-экспрессии существует большая вероятность развития резистентности к лечению. Вот почему необходимы новые лекарственные молекулы [8] [9] [10].
Товорафениб (tovorafenib, DAY101, TAK-580, MLN2480, BIIB024) — пероральный низкомолекулярный селективный ингибитор пан-RAF, способный проникать в центральную нервную систему [11] [12] [13] [14].
Товорафениб относится к RAF-ингибиторам II типа: в отличие от существующих BRAF-ингибиторов I типа он не индуцирует RAS-зависимую парадоксальную активацию сигнального пути MAPK в условиях RAF дикого типа, которая увеличивает риск роста опухоли при BRAF-слияниях.
Товорафениб ингибирует как онкогенные RAF-слияния, сигнализирующие как RAS-независимые димеры, так и V600E-мутантный BRAF, сигнализирующий как RAS-независимый мономер.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Опорное клиническое исследование FIREFLY-1 (NCT04775485) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=76) в возрасте от 6 месяцев до 25 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой низкой степени злокачественности (ГНСЗ) с активирующей BRAF-альтерацией. Участники должны были пройти не менее одной линии системной терапии.
Испытуемым еженедельно перорально назначали «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Результаты лечения получились следующими (для каждого показателя указаны три значения сообразно использованным критериям оценки ответа — RAPNO-LGG, RANO-LGG и RANO-HGG) [1]:
- частота общего ответа (ORR): 51%, 53%, 67%;
- полный ответ (CR): 0%, 0%, 17%;
- частичный ответ (PR): 37%, 26%, 49%;
- малый ответ (MR): 14%, 26%, н/п.
- частота клинической пользы (CBR): 82%, 83%, 93%
- медиана длительности ответа (DOR), месяцы: 13,8; 14,4; 16,6;
- медиана времени до ответа (TTR), месяцы: 5,3; 5,5; 3,0.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), которые носили главным образом легко-умеренную степень выраженности: сыпь, изменение цвета волос, сухость кожи, акнеформный (угревидный) дерматит, зуд, усталость, пирексия, отеки, инфекции, желудочно-кишечные расстройства, головная боль, кровоизлияния, отклонения лабораторных показателей.
Из-за НЯ были вынуждены полностью прекратить лечение 7% пациентов, сделать перерыв — 57%, снизить дозу препарата — 24%.
СУТЬ
Назначение «Оджемда» (Ojemda, товорафениб) в ходе лечения рецидивирующей или рефрактерной BRAF-альтерированной глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ) у детей и молодых взрослых пациентов привело к клинически значимому, быстрому и стойкому противоопухолевому эффекту.
Что примечательно, товорафениб (tovorafenib) проявил мощную клиническую активность без оглядки на тот факт, что пациенты ранее прошли в среднем три линии системной терапии, а более половины уже получали ингибиторы RAF и/или MEK.
Анализ терапевтической эффективности «Оджемда» проводился с использованием трех различных радиологических критериев оценки ответа, как то: оценка ответа в педиатрической нейроонкологии при ГНСЗ (RAPNO-LGG), оценка ответа в нейроонкологии при ГНСЗ (RANO-LGG), оценка ответа в нейроонкологии при глиоме высокой степени злокачественности (RANO-HGG).
Критерии RAPNO-LGG и RANO-LGG оценивают ответ опухоли на лечение по отсутствию ухудшения заболевания в первую очередь на T2-взвешенных МРТ-изображениях с режимом подавления сигналов свободной жидкости (FLAIR), тогда как критерии RANO-HGG — на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастным усилением гадолинием.
Согласно дизайну исследования FIREFLY-1 (NCT04775485), первичная конечная точка эффективности лечения была установлена частотой общего ответа (ORR) по критериям RANO-HGG. Однако уменьшение размеров усиленной контрастом опухоли может не всегда отражать все аспекты противоопухолевой активности терапии, тем более что ГНСЗ у детей характеризуется несколько иными клиническими и биологическими особенностями, чем у взрослых. Вот почему в виде вторичных конечных точек для ORR были подключены оценочные критерии RAPNO-LGG и RANO-LGG, принимающие во внимание дополнительные детали, такие как изменения в опухоль-ассоциированных кистах, малый ответ (уменьшение опухоли на 25–49%), изменения в затронутых опухолью зрительном тракте и гипоталамусе.
Хотя ответ на «Оджемда» обычно наступал быстро, у некоторых пациентов он был отсроченным: после первоначального увеличения размеров опухоли (из-за преходящей инфильтрации иммунными клетками) впоследствии наблюдалось ее заметное уменьшение. Другими словами, в случае раннего рентгенологического прогрессирования заболевания, но без соответствующих клинических признаков рекомендовано проводить повторное МРТ-сканирование через 8–12 недель.
Профиль безопасности и переносимости «Оджемда» получился весьма приемлемым: нежелательные явления (НЯ) в тяжелой форме были редки. Не зарегистрировано признаков офтальмологической токсичности, негативного влияния на сердечную деятельность, аномального набора веса — НЯ, расхожих при использовании ингибиторов MEK.
ИТОГИ
«Оджемда» (Ojemda, товорафениб) однозначно опередил традиционные ингибиторы MEK и BRAF: высокая клиническая активность, способность проникать в центральную нервную систему, низкий риск развития резистентности к лечению, редкое еженедельное дозирование, поддающиеся контролю нежелательные явления.
Однако для окончательного подтверждения терапевтической состоятельности «Оджемда» при глиоме низкой степени злокачественности (ГНСЗ) требуются продолжительные наблюдения наряду с проведением прямого клинического сравнения с существующими лекарственными препаратами. Немаловажен также вопрос с токсичностью долгосрочной терапии.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals) не оставляет попыток расширить спектр пациентов, пригодных для назначения «Оджемда» (Ojemda, товорафениб).
Так, продолжается клиническое исследование FIREFLY-2 (NCT05566795) фазы III, сравнивающее назначение товорафениба (tovorafenib) со стандартной химиотерапией (либо винкристин + карбоплатин, либо винбластин) в первоочередном лечении такой же популяции пациентов, как в FIREFLY-1 (NCT04775485), то есть с RAF-альтерированной глиомой низкой степени злокачественности (ГНСЗ).
Продолжается набор участников с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными солидными опухолями с аберрациями сигнального пути MAPK (геномными альтерациями RAS, RAF, MEK или NF1) в клиническое исследование FIRELIGHT-1 (NCT04985604) фазы Ib/II. Оценивается комбинация из товорафениба и пимасертиба (pimasertib) — лицензированного у «Мерк КГаА» (Merck KGaA) в феврале 2021 года перорального низкомолекулярного селективного ингибитора MEK1/2, который характеризуется почти втрое большей способностью проникать в ЦНС, чем другие MEK-ингибиторы, такие как траметиниб (trametinib) или селуметиниб (selumetinib) [1] [2] [3] [4].
НЕЛЕГКИЙ ПУТЬ
Судьба у товорафениба (tovorafenib) непростая. За годы своего существования молекула переходила от одного разработчика к другому, попутно меняя кодовые обозначения.
Так, вначале товорафенибом (BIIB024) занимались «Байоджен» (Biogen) и «Санесис фармасьютикалс» (Sunesis Pharmaceuticals), объединившие усилия в сентябре 2004 года [1] [2]. Последняя в феврале 2021 года слилась с «Виракта фармасьютикалс» (Viracta Pharmaceuticals) [3].
После того как в ноябре 2010 года «Байоджен» переключилась на нейронауки, по сути отказавшись от прочих направлений деятельности [4], товорафениб (MLN2480) в апреле 2011 года сменил владельца, которым стала «Миллениум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) [2], с мая 2008 года принадлежащая «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), которая купила ее за 8,8 млрд долларов [5]. Японский фармацевтический гигант по факту отложил экспериментальный препарат (TAK-580) в сторону, хотя и пробовал закрепить его в том числе в лечении меланомы [6].
«Дей Уан байофармасьютикалс» (Day One Biopharmaceuticals), вышедшая на сцену в мае 2020 года с запасом венчурных денег в размере 60 млн долларов [7], смело заявила о светлом будущем товорафениба (DAY-101), который она лицензировала у «Такеда» в сентябре 2019 года [8]. В конце мая 2021 года предприятие, ставшее публичной компанией, провело первичное размещение акций (IPO) на 184 млн долларов [8]. В июне 2022 года положительные результаты клинической проверки товорафениба фазы II привели к скачку биржевых котировок на 125% [9], а в июне 2023-го, когда были представлены еще более обнадеживающие результаты, инвесторы полностью поверили в успех товорафениба [10].
