Главное

Хронический вирусный гепатит D — инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита D (HDV), небольшой сферической оболочечной частицей, имеющей сходство с вироидом и вирусоидом.

Вирус гепатита D, также называемый вирусом гепатита дельта, является субвирусным спутником (вирус-сателлит), поскольку его сборка, репликация и распространение происходят только в присутствии вируса гепатита B (HBV).

Заражение HDV может происходить одновременно с заражением HBV (коинфекция), так и на фоне имеющего хронического вирусного гепатита B (суперинфекция).

Оценочно 5% носителей поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) имеют коинфекцию HDV, то есть число носителей HDV составляет приблизительно 10–20 млн человек в мире. [1]

Одновременное наличие в организме вирусов HBV и HDV приводит к более выраженным симптомам заболевания и более тяжелому его течению. Коинфекция HDV и HBV обычно манифестирует самопроизвольно разрешающимся острым вирусным гепатитом, хотя он может быть тяжелым и с повышенным риском развития фульминантного гепатита. Типичный прогноз при суперинфекции HDV на фоне хронического вирусного гепатита B: тяжелый острый вирусный гепатит, хронический вирусный гепатит D в 90% случаев, прогрессирование до цирроза в течение 5–10 лет у 60–70% пациентов, повышенный риск гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). [1] [2] [3]

Лечение хронического вирусного гепатита D предполагает лечение хронического вирусного гепатита B, поскольку жизненный цикл HDV напрямую зависит от HBV. Пегилированный интерферон альфа-2a может помочь в лечении хронического вирусного гепатита D, притом что моноприменение противовирусных препаратов для лечения хронического вирусного гепатита B, таких как нуклеозидные и нуклеотидные аналоги, не оказывает особого влияния на HDV. В случае фульминантного гепатита или заболевания печени на конечной стадии, развившихся по причине HDV, единственным методом лечения является ортотопическая трансплантация печени, после которой, впрочем, риск реинфекции HDV/HBV всё равно остается, и потому показана пожизненная противовирусная терапия. [1] [2] [4] [5] [6]

Единственным специализированным противовирусным лекарственным препаратом против HDV (и одновременно HBV) является булевиртид (bulevirtide). В конце ноября 2019 года Россия стала первой страной, одобрившей это лекарство под брендом «Мирклудекс Б» (Myrcludex B). В конце июля 2020 года булевиртид получил маркетинговое разрешение в Европе под торговым наименованием «Гепклудекс» (Hepcludex); разрешение выдано условно, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.

Существует определенная разница в показаниях для применения булевиртида. В России «Мирклудекс Б» предназначен для лечения хронического вирусного гепатита B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов. В Европе «Гепклудекс» предназначен для лечения хронического вирусного гепатита D у взрослых с наличием его РНК в плазме (или сыворотке) и компенсированным заболеванием печени.

На дату середины июля 2022 года стоимость месячного курса препарата «Мирклудекс Б» в России начиналась от 165 тыс. рублей.

В конце ноября 2021 года досье на регистрацию булевиртида было отправлено в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В случае положительного решения американского регулятора, препарат появится в США в 2022 году.

 

Механизм действия булевиртида

Вирус гепатита D (HDV), как и вирус гепатита B (HBV), инфицирует гепатоциты путем прикрепления к клеточной поверхности с помощью присутствующих на ней гепарансульфатных протеогликанов (HSPG). Для интернализации используется натрий-таурохолатный котранспортный полипептид (NTCP, SLC10A1), экспрессирующий на базолатеральной мембране дифференцированных гепатоцитов. NTCP, в нормальных условиях отвечающий за реабсорбцию конъюгированных жёлчных солей в гепатоциты в рамках кишечно-печеночной циркуляции, является высокоспецифическим функциональным рецептором HBV. Затем HDV выводится в цитоплазму гепатоцитов, а его геном транспортируется в ядро; HBV не играет никакой роли в последующих этапах репликации HDV.

HDV для распознавания NTCP нужен HBV, точнее NTCP-связывающий домен, который присутствует на большом поверхностном антигене вируса гепатита В (L-HBsAg) в составе наружной оболочки суперкапсида HBV.

Подкожно вводимый булевиртид (bulevirtide, 915207G) представляет собой синтетический стабильный липопептид, полученный из PreS1-домена L-HBsAg. Булевиртид конкурирует с последним за связывание с NTCP. Блокирование NTCP приводит к тому, что HDV и HBV теряют возможность инфицирования здоровых гепатоцитов — распространение вирусов останавливается. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Булевиртид относится к новому классу ингибиторов входа (ингибиторов проникновения в клетку). [7] [8]

Булевиртид, как утверждается, обеспечивает снижение вирусной нагрузки наряду с уменьшением воспалительного и цитолитического процессов в печени, что приводит к замедлению прогрессирования ее фиброза и цирроза и ослабляет риск связанных с ними осложнений. Булевиртид способствует предотвращению реинфекции HDV/HBV здоровых гепатоцитов наряду с усилением иммунологического ответа для клиренса инфицированных гепатоцитов. Блокирование NTCP на протяжении длительного времени теоретически может подготовить почву для элиминации HDV/HBV.

Булевиртид разработан немецкой «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals), которая осуществила необходимые для регистрации в России и Европе клинические испытания препарата при поддержке русской «Гепатера» (Hepatera).

В марте 2021 года «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), специализирующаяся на лечении инфекционных заболеваний, включая вирусные гепатиты, приобрела «Эм-уай-ар» за 1,15 млрд евро (1,4 млрд долларов) наличными и пообещала еще до 300 млн евро (365 млн долларов), если булевиртид получит регуляторное одобрение в США.

 

Булевиртид: клиническая эффективность и безопасность лечения хронического вирусного гепатита D

Для регистрации булевертида в США и полноценного одобрения в Европе необходимо собрать как можно больше клинических данных, достоверно подтверждающих его эффективность и безопасность.

 

MYR301

Продолжающееся клиническое исследование MYR301 (NCT03852719) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), охватившее взрослых пациентов (n=150) с хроническим вирусным гепатитом D с циррозом или без него, проверяет долгосрочную эффективность и безопасность булевиртида с последующими наблюдениями в попытках выяснить длительность сохранения статуса подавления HDV без какой-либо терапии.

Основные характеристики пациентов: средний возраст 42 года, мужчин 57%, цирроз у 47%, интерфероновую терапию ранее прошли 56%, сопутствующее лечение хронического вирусного гепатита B нуклеозидными/нуклеотидными аналогами получают 60%.

Испытуемым либо на протяжении 144 недель назначают ежедневные подкожные инъекции булевиртида в дозе 2 или 10 мг, либо выжидают 48 недель, а затем назначают булевиртид по 10 мг ежедневно в течение 96 недель.

Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита D установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших комбинированный ответ: во-первых, неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log10 МЕ/мл (в 100 раз) от исходного и, во-вторых, нормализация АЛТ.

По прошествии 24/48 недель в группах 2- и 10-мг дозы булевиртида к первичной конечной точке вышли 37%/45% и 28%/48% пациентов — против 0%/2% испытуемых, не получавших никакого лечения (p<0,0001). Таким образом, продолжительное лечение со временем приводит к улучшению исходов.

Эффективность лечения хронического вирусного гепатита D при помощи булевиртида в целом не зависела от демографических факторов и особенностей заболевания, таких как возраст, пол, раса, исходные уровни АЛТ и РНК HDV, сопутствующее лечение хронического вирусного гепатита B, наличие или отсутствие цирроза.

Неопределяемый уровень РНК HDV или снижение ее уровня минимум на 2 log10 МЕ/мл от исходного зафиксирован для 55%/71% и 66%/76% пациентов в группах 2- и 10-мг дозы булевиртида — против 4%/4% в группе больных, не получавших никакого лечения (p<0,0001). При этом отсутствие определяемого уровня РНК HDV, то есть функциональное излечение хронического вирусного гепатита D, отмечено у 6%/12% и 8%/20% испытуемых.

Нормализация уровня АЛТ зарегистрирована для 53%/51% и 38%/56% пациентов — против 6%/12%.

По прошествии 48 недель эластичность печени, согласно транзиентной эластографии (FibroScan), улучшилась на −3,08 и −3,17 кПа — против ее ухудшения на +0,88 кПа (p=0,0010).

Назначение булевиртида не привело к потере поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) или изменения его уровня оказались минимальными. Отмечено незначительное снижение уровня ДНК HBV, в том числе среди пациентов, не получавших сопутствующего лечения хронического вирусного гепатита B.

Булевиртид характеризовался приемлемой переносимостью. Не зарегистрировано относящихся к булевиртиду серьезных нежелательных явлений или таковых, которые привели к прекращению лечения. В группах препарата зафиксировано бессимптомное повышение общего уровня жёлчных кислот и эозинофилов. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений на назначение булевиртида: реакции по месту введения препарата, головная боль, зуд, усталость, тошнота, головокружение.

 

MYR204

Продолжающееся клиническое исследование MYR204 (NCT03852433) фазы IIb (рандомизированное, открытое, с группой активного контроля, многоцентровое, международное), привлекшее взрослых пациентов (n=175), сосредоточено на задаче функционального излечения хронического вирусного гепатита D путем комбинации булевиртида с пегилированным интерфероном альфа-2а (такое сочетание проявляет достоверный синергизм действия) с последующим применением только булевиртида для поддержания статуса ремиссии.

Основные характеристики пациентов: средний возраст 41 год, мужчин 72%, цирроз у 34%.

Группы комбинированной терапии на протяжении 48 недель получают ежедневно булевиртид (в дозе 2 или 10 мг) вместе с еженедельным пэгинтерфероном альфа-2а (в дозе 180 мкг), затем в течении 48 недель только булевиртид, наконец за ними наблюдают еще 48 недель.

Группа монотерапии булевиртидом получает его в дозе 10 мг сроком 96 недель с последующими 48-недельными наблюдениями.

Контрольной группе еженедельно назначают 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а в течение 48 недель с последующими 48-недельными наблюдениями.

Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита D установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших устойчивый вирусологический ответ, под которым понимают неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV по прошествии 24 недель после завершения лечения.

Согласно промежуточным данным, собранным после 24 недель лечения, доля пациентов, показавших комбинированный вирусологический (неопределяемый уровень РНК HDV или снижение ее уровня минимум на 2 log10 МЕ/мл) и биохимический (нормализация АЛТ) ответ, составила 30%, 24% и 50% в группах комбинированного лечения (2 или 10 мг булевиртида на фоне интерфероновой терапии) и мононазначения 10-мг булевиртида — против 13% в группе интерфероновой терапии.

Вирусологический ответ показали 88%, 92% и 72% испытуемых — против 38% участников. При этом снижение уровня РНК HDV составило медианных 3,78, 4,11 и 2,68 log10 МЕ/мл — против снижения на 2,01 log10 МЕ/мл в контрольной группе.

Биохимический ответ зафиксирован у 30%, 24% и 64% — против 13%.

 

MYR301, MYR203, MYR202

Объединенный анализ данных, собранных в клинических исследованиях MYR301 (NCT03852719) фазы III, MYR203 (NCT02888106) фазы II и MYR202 (NCT03546621) фазы II среди взрослых пациентов (n=291) с хроническим вирусным гепатитом D, установил, что по прошествии 24 недель ежедневного назначения булевиртида в дозе 2 или 10 мг к комбинированному ответу, сочетающему одновременно вирусологический (неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log10 МЕ/мл) и биохимический (нормализация АЛТ) ответы, вышла одна треть пациентов — соответственно 32% и 33% испытуемых.

Вирусологический ответ зафиксирован у 53% и 71% участников, биохимический ответ — у 51% и 42%.

 

Резистентность к булевиртиду

В клинических испытаниях MYR301 (NCT03852719) и MYR204 (NCT03852433) некоторые пациенты, получавшие булевиртид, были классифицированы как вирусологические нереспонденты: уровень РНК HDV снизился менее чем на 1 log10 МЕ/мл за 24 недель терапии. Тестирование на резистентность in vitro и достаточная концентрация булевиртида в плазме подтвердили, что отсутствие ответа на лечение не связано с развитием лекарственной устойчивости к булевиртиду, и потому должно быть объяснено другими факторами.

 

Реальная клиническая практика #1

Австрийские специалисты изучили эффективность лечения хронического вирусного гепатита D среди взрослых пациентов (n=23), которые на протяжении 24 недель проходили монотерапию булевиртидом (главным образом по 2 мг/день). В случае отсутствия вирусологического ответа (снижение уровня РНК HDV минимум на 2 log10 МЕ/мл) к лечению добавлялся пэгинтерферон альфа-2a.

Среди исходных характеристик пациентов: средний возраст 48 лет, женщин 57%, цирроз у 70%, 91% попутно получали противовирусную терапию нуклеозидными/нуклеотидными аналогами, 78% ранее не ответили на интерфероновую терапию.