Главное

Хронический вирусный гепатит D — инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита D (HDV), небольшой сферической оболочечной частицей, имеющей сходство с вироидом и вирусоидом.

Вирус гепатита D, также называемый вирусом гепатита дельта, является субвирусным спутником (вирус-сателлит), поскольку его сборка, репликация и распространение происходят только в присутствии вируса гепатита B (HBV).

Заражение HDV может происходить одновременно с заражением HBV (коинфекция), так и на фоне имеющего хронического вирусного гепатита B (суперинфекция).

Оценочно 5% носителей поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) имеют коинфекцию HDV, то есть число носителей HDV составляет приблизительно 10–20 млн человек в мире. [1]

Одновременное наличие в организме вирусов HBV и HDV приводит к более выраженным симптомам заболевания и более тяжелому его течению. Коинфекция HDV и HBV обычно манифестирует самопроизвольно разрешающимся острым вирусным гепатитом, хотя он может быть тяжелым и с повышенным риском развития фульминантного гепатита. Типичный прогноз при суперинфекции HDV на фоне хронического вирусного гепатита B: тяжелый острый вирусный гепатит, хронический вирусный гепатит D в 90% случаев, прогрессирование до цирроза в течение 5–10 лет у 60–70% пациентов, повышенный риск гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). [1] [2] [3]

Лечение хронического вирусного гепатита D предполагает лечение хронического вирусного гепатита B, поскольку жизненный цикл HDV напрямую зависит от HBV. Пегилированный интерферон альфа-2a может помочь в лечении хронического вирусного гепатита D, притом что моноприменение противовирусных препаратов для лечения хронического вирусного гепатита B, таких как нуклеозидные и нуклеотидные аналоги, не оказывает особого влияния на HDV. В случае фульминантного гепатита или заболевания печени на конечной стадии, развившихся по причине HDV, единственным методом лечения является ортотопическая трансплантация печени, после которой, впрочем, риск реинфекции HDV/HBV всё равно остается, и потому показана пожизненная противовирусная терапия. [1] [2] [4] [5] [6]

Единственным специализированным противовирусным лекарственным препаратом против HDV (и одновременно HBV) является булевиртид (bulevirtide). В конце ноября 2019 года Россия стала первой страной, одобрившей это лекарство под брендом «Мирклудекс Б» (Myrcludex B). В конце июля 2020 года булевиртид получил маркетинговое разрешение в Европе под торговым наименованием «Гепклудекс» (Hepcludex); разрешение выдано условно, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.

Существует определенная разница в показаниях для применения булевиртида. В России «Мирклудекс Б» предназначен для лечения хронического вирусного гепатита B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов. В Европе «Гепклудекс» предназначен для лечения хронического вирусного гепатита D у взрослых с наличием его РНК в плазме (или сыворотке) и компенсированным заболеванием печени.

На дату середины июля 2022 года стоимость месячного курса препарата «Мирклудекс Б» в России начиналась от 165 тыс. рублей.

В конце ноября 2021 года досье на регистрацию булевиртида было отправлено в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В случае положительного решения американского регулятора, препарат появится в США в 2022 году.

 

Механизм действия булевиртида

Вирус гепатита D (HDV), как и вирус гепатита B (HBV), инфицирует гепатоциты путем прикрепления к клеточной поверхности с помощью присутствующих на ней гепарансульфатных протеогликанов (HSPG). Для интернализации используется натрий-таурохолатный котранспортный полипептид (NTCP, SLC10A1), экспрессирующий на базолатеральной мембране дифференцированных гепатоцитов. NTCP, в нормальных условиях отвечающий за реабсорбцию конъюгированных жёлчных солей в гепатоциты в рамках кишечно-печеночной циркуляции, является высокоспецифическим функциональным рецептором HBV. Затем HDV выводится в цитоплазму гепатоцитов, а его геном транспортируется в ядро; HBV не играет никакой роли в последующих этапах репликации HDV.

HDV для распознавания NTCP нужен HBV, точнее NTCP-связывающий домен, который присутствует на большом поверхностном антигене вируса гепатита В (L-HBsAg) в составе наружной оболочки суперкапсида HBV.

Подкожно вводимый булевиртид (bulevirtide, 915207G) представляет собой синтетический стабильный липопептид, полученный из PreS1-домена L-HBsAg. Булевиртид конкурирует с последним за связывание с NTCP. Блокирование NTCP приводит к тому, что HDV и HBV теряют возможность инфицирования здоровых гепатоцитов — распространение вирусов останавливается. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Булевиртид относится к новому классу ингибиторов входа (ингибиторов проникновения в клетку). [7] [8]

Булевиртид, как утверждается, обеспечивает снижение вирусной нагрузки наряду с уменьшением воспалительного и цитолитического процессов в печени, что приводит к замедлению прогрессирования ее фиброза и цирроза и ослабляет риск связанных с ними осложнений. Булевиртид способствует предотвращению реинфекции HDV/HBV здоровых гепатоцитов наряду с усилением иммунологического ответа для клиренса инфицированных гепатоцитов. Блокирование NTCP на протяжении длительного времени теоретически может подготовить почву для элиминации HDV/HBV.

Булевиртид разработан немецкой «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals), которая осуществила необходимые для регистрации в России и Европе клинические испытания препарата при поддержке русской «Гепатера» (Hepatera).

В марте 2021 года «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), специализирующаяся на лечении инфекционных заболеваний, включая вирусные гепатиты, приобрела «Эм-уай-ар» за 1,15 млрд евро (1,4 млрд долларов) наличными и пообещала еще до 300 млн евро (365 млн долларов), если булевиртид получит регуляторное одобрение в США.

 

Булевиртид: клиническая эффективность и безопасность лечения хронического вирусного гепатита D

Для регистрации булевертида в США и полноценного одобрения в Европе необходимо собрать как можно больше клинических данных, достоверно подтверждающих его эффективность и безопасность.

 

MYR301

Продолжающееся клиническое исследование MYR301 (NCT03852719) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), охватившее взрослых пациентов (n=150) с хроническим вирусным гепатитом D с циррозом или без него, проверяет долгосрочную эффективность и безопасность булевиртида с последующими наблюдениями в попытках выяснить длительность сохранения статуса подавления HDV без какой-либо терапии.

Основные характеристики пациентов: средний возраст 42 года, мужчин 57%, цирроз у 47%, интерфероновую терапию ранее прошли 56%, сопутствующее лечение хронического вирусного гепатита B нуклеозидными/нуклеотидными аналогами получают 60%.

Испытуемым либо на протяжении 144 недель назначают ежедневные подкожные инъекции булевиртида в дозе 2 или 10 мг, либо выжидают 48 недель, а затем назначают булевиртид по 10 мг ежедневно в течение 96 недель.

Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита D установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших комбинированный ответ: во-первых, неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log10 МЕ/мл (в 100 раз) от исходного и, во-вторых, нормализация АЛТ.

По прошествии 24/48 недель в группах 2- и 10-мг дозы булевиртида к первичной конечной точке вышли 37%/45% и 28%/48% пациентов — против 0%/2% испытуемых, не получавших никакого лечения (p<0,0001). Таким образом, продолжительное лечение со временем приводит к улучшению исходов.

Эффективность лечения хронического вирусного гепатита D при помощи булевиртида в целом не зависела от демографических факторов и особенностей заболевания, таких как возраст, пол, раса, исходные уровни АЛТ и РНК HDV, сопутствующее лечение хронического вирусного гепатита B, наличие или отсутствие цирроза.

Неопределяемый уровень РНК HDV или снижение ее уровня минимум на 2 log10 МЕ/мл от исходного зафиксирован для 55%/71% и 66%/76% пациентов в группах 2- и 10-мг дозы булевиртида — против 4%/4% в группе больных, не получавших никакого лечения (p<0,0001). При этом отсутствие определяемого уровня РНК HDV, то есть функциональное излечение хронического вирусного гепатита D, отмечено у 6%/12% и 8%/20% испытуемых.

Нормализация уровня АЛТ зарегистрирована для 53%/51% и 38%/56% пациентов — против 6%/12%.

«Мосмедпрепараты»

По прошествии 48 недель эластичность печени, согласно транзиентной эластографии (FibroScan), улучшилась на −3,08 и −3,17 кПа — против ее ухудшения на +0,88 кПа (p=0,0010).

Назначение булевиртида не привело к потере поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) или изменения его уровня оказались минимальными. Отмечено незначительное снижение уровня ДНК HBV, в том числе среди пациентов, не получавших сопутствующего лечения хронического вирусного гепатита B.

Булевиртид характеризовался приемлемой переносимостью. Не зарегистрировано относящихся к булевиртиду серьезных нежелательных явлений или таковых, которые привели к прекращению лечения. В группах препарата зафиксировано бессимптомное повышение общего уровня жёлчных кислот и эозинофилов. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений на назначение булевиртида: реакции по месту введения препарата, головная боль, зуд, усталость, тошнота, головокружение.

 

MYR204

Продолжающееся клиническое исследование MYR204 (NCT03852433) фазы IIb (рандомизированное, открытое, с группой активного контроля, многоцентровое, международное), привлекшее взрослых пациентов (n=175), сосредоточено на задаче функционального излечения хронического вирусного гепатита D путем комбинации булевиртида с пегилированным интерфероном альфа-2а (такое сочетание проявляет достоверный синергизм действия) с последующим применением только булевиртида для поддержания статуса ремиссии.

Основные характеристики пациентов: средний возраст 41 год, мужчин 72%, цирроз у 34%.

Группы комбинированной терапии на протяжении 48 недель получают ежедневно булевиртид (в дозе 2 или 10 мг) вместе с еженедельным пэгинтерфероном альфа-2а (в дозе 180 мкг), затем в течении 48 недель только булевиртид, наконец за ними наблюдают еще 48 недель.

Группа монотерапии булевиртидом получает его в дозе 10 мг сроком 96 недель с последующими 48-недельными наблюдениями.

Контрольной группе еженедельно назначают 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а в течение 48 недель с последующими 48-недельными наблюдениями.

Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита D установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших устойчивый вирусологический ответ, под которым понимают неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV по прошествии 24 недель после завершения лечения.

Согласно промежуточным данным, собранным после 24 недель лечения, доля пациентов, показавших комбинированный вирусологический (неопределяемый уровень РНК HDV или снижение ее уровня минимум на 2 log10 МЕ/мл) и биохимический (нормализация АЛТ) ответ, составила 30%, 24% и 50% в группах комбинированного лечения (2 или 10 мг булевиртида на фоне интерфероновой терапии) и мононазначения 10-мг булевиртида — против 13% в группе интерфероновой терапии.

Вирусологический ответ показали 88%, 92% и 72% испытуемых — против 38% участников. При этом снижение уровня РНК HDV составило медианных 3,78, 4,11 и 2,68 log10 МЕ/мл — против снижения на 2,01 log10 МЕ/мл в контрольной группе.

Биохимический ответ зафиксирован у 30%, 24% и 64% — против 13%.

 

MYR301, MYR203, MYR202

Объединенный анализ данных, собранных в клинических исследованиях MYR301 (NCT03852719) фазы III, MYR203 (NCT02888106) фазы II и MYR202 (NCT03546621) фазы II среди взрослых пациентов (n=291) с хроническим вирусным гепатитом D, установил, что по прошествии 24 недель ежедневного назначения булевиртида в дозе 2 или 10 мг к комбинированному ответу, сочетающему одновременно вирусологический (неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log10 МЕ/мл) и биохимический (нормализация АЛТ) ответы, вышла одна треть пациентов — соответственно 32% и 33% испытуемых.

Вирусологический ответ зафиксирован у 53% и 71% участников, биохимический ответ — у 51% и 42%.

 

Резистентность к булевиртиду

В клинических испытаниях MYR301 (NCT03852719) и MYR204 (NCT03852433) некоторые пациенты, получавшие булевиртид, были классифицированы как вирусологические нереспонденты: уровень РНК HDV снизился менее чем на 1 log10 МЕ/мл за 24 недель терапии. Тестирование на резистентность in vitro и достаточная концентрация булевиртида в плазме подтвердили, что отсутствие ответа на лечение не связано с развитием лекарственной устойчивости к булевиртиду, и потому должно быть объяснено другими факторами.

 

Реальная клиническая практика #1

Австрийские специалисты изучили эффективность лечения хронического вирусного гепатита D среди взрослых пациентов (n=23), которые на протяжении 24 недель проходили монотерапию булевиртидом (главным образом по 2 мг/день). В случае отсутствия вирусологического ответа (снижение уровня РНК HDV минимум на 2 log10 МЕ/мл) к лечению добавлялся пэгинтерферон альфа-2a.

Среди исходных характеристик пациентов: средний возраст 48 лет, женщин 57%, цирроз у 70%, 91% попутно получали противовирусную терапию нуклеозидными/нуклеотидными аналогами, 78% ранее не ответили на интерфероновую терапию.

По прошествии 24, 36, 48 и 60 недель лечения, вирусологический ответ отмечен у 45%, 55%, 65% и 69% пациентов. Биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ) зафиксирован у 64%, 85%, 90% и 92% пациентов. Комбинированный ответ, сочетающий одновременно вирусологический и биохимический ответы, зарегистрирован у 32%, 50%, 60% и 62% пациентов.

«Мирклудекс Б»: эффективное лечение хронического вирусного гепатита D

Специалисты сделали следующие выводы, которые помогают лучше понять место и роль булевиртида в клинической практике лечения хронического вирусного гепатита D:

  • Использование суррогатной конечной точки в лице комбинированного ответа подразумевает, что у ряда пациентов всё еще может обнаруживаться РНК HDV, притом что влияние неполной супрессии HDV на дальнейшее развитие заболевания остается неизвестным. Кроме того, подобный подход оценки эффективности лечения проблематичен для пациентов с низкой исходной вирусной нагрузкой и низким или нормальным уровнем АЛТ. Последний является неопределенным маркером заболевания печени и может быть в пределах нормы даже у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием печени.
  • Оптимальная доза булевиртида по-прежнему неясна: не исключено, дозы выше 2 мг/день могут оказаться более эффективными.
  • Продолжительность назначения булевиртида всё еще неизвестна: возможно, для достижения полной вирусной супрессии может потребоваться более чем 2 года терапии. Так, у двух пациентов, лечение которых было прекращено после факта устойчивой вирусной супрессии, произошел рецидив заболевания, хотя у одного больного это случилось по прошествии более чем 1 года. Вероятно, это связано с сохраняющимся уровнем HBsAg, который позволяет образовываться новым частицам HDV. С другой стороны, спонтанная элиминация HDV может происходить без клиренса HBV, что поднимает новые вопросы о механизме элиминации HDV.
  • Дополнительная к булевиртиду интерфероновая терапия, похоже, добавляет шансов к успешному лечению хронического вирусного гепатита D, хотя однозначность этого заключения спорная. Что касается, добавления нуклеозидных/нуклеотидных аналогов, терапевтическая польза от этого, скорее всего, невелика.

 

Реальная клиническая практика #2

Продолжающееся во Франции изучение лечения хронического вирусного гепатита D при помощи булевиртида, осуществляемое в рамках наблюдательного клинического испытания BuleDelta (NCT04166266), вскрыло следующие промежуточные результаты 48-недельной терапии взрослых пациентов (n=55), страдающих либо компенсированным циррозом, либо тяжелым фиброзом печени (на стадии F4 или F3), либо умеренным фиброзом (F2) и постоянно повышенным уровнем АЛТ.

Вирусологический ответ (неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log10 МЕ/мл) продемонстрирован у 85% пациентов, проходивших лечение булевиртидом вкупе с назначением пэгинтерферона альфа-2a, и у 69% больных, получавших только булевиртид. При этом отсутствие РНК HDV зафиксировано у 62% и 17% пациентов.

Картина с биохимическим ответом (нормализация АЛТ) иная: у 39% и 61% пациентов соответственно.

«Мосмедпрепараты»

Комбинированный ответ, сочетающий одновременно вирусологический и биохимический ответы, оказался справедливым для 35% и 31% пациентов.

«Мирклудекс Б»: эффективное лечение хронического вирусного гепатита D

 

Экспертные комментарии

Несмотря на то что булевиртид одобрен в России и Европе, на данный момент точно неизвестно, как долго и как именно придется лечиться. Не исключено, для выхода к устойчивой ремиссии хронического вирусного гепатита D булевиртид придется принимать на протяжении нескольких лет или даже пожизненно, чтобы избежать рецидива. Лечение придется, скорее всего, организовывать на фоне 48-недельного (или более длительного) курса пегилированного интерферона альфа-2а, а затем придерживаться поддерживающей терапии только буливертидом (или его сочетанием с нуклеозидными/нуклеотидными аналогами для лечения хронического вирусного гепатита B). При этом комбинированная терапия буливертидом с пэгинтерфероном или нуклеозидными/нуклеотидными аналогами изучена всё еще недостаточно. Опять же, буливертид панацеей не является, так как помогает далеко не каждому больному хроническим вирусным гепатитом D.

В целом регуляторное одобрение булевиртида сделано поспешно: на рынок поступил фактически экспериментальный лекарственный препарат, оставивший открытым ряд важных вопросов, которые постепенно решаются по мере накопления клинических данных. Это вполне допустимо с учетом категорического отсутствия специализированных лекарств против хронического вирусного гепатита D.

Клиническое испытание MYR301 (NCT03852719) фазы III должно подтвердить оправданность долгосрочного назначения буливертида с точки зрения вирусной супрессии.

Куда более важным для пациентов является клиническое испытание MYR204 (NCT03852433) фазы IIb, призванное доказать, что булевиртиду в сочетании с интерфероновой терапией по силам функционально вылечить хронический вирусный гепатит D.

Предпосылки для успешного исцеления существуют — достаточно обратиться к результатам предшествовавшего клинического исследования MYR203 (NCT02888106) фазы IIb (рандомизированного, открытого, с активным контролем, многоцентрового), данные которого легли в основу регистрационного досье булевиртида для России и Европы. Следует знать, что проверка проводилась исключительно в России, и это местами настораживает сообщество врачей и пациентов ввиду невозможности абсолютного исключения рисков небрежности в ходе осуществления каких-либо клинических испытаний. Кроме того, малый объем выборки пациентов (испытание завершили 73 пациента) не может служить безоговорочно достаточным доказательством эффективности лечения.

Взрослые пациенты (n=90) с хроническим вирусным гепатитом D были разбиты на шесть групп, которым в течение 48 недель назначали следующее лечение: пэгинтерферон альфа-2a [группа A, контрольная], булевиртид 2 мг плюс пэгинтерферон альфа-2a [группа B], булевиртид 5 мг плюс пэгинтерферон альфа-2a [группа C], булевиртид 2 мг [группа D], булевиртид 10 мг плюс пэгинтерферон альфа-2а [группа E], булевиртид 10 мг (дважды в день по 5 мг) плюс тенофовир 300 мг [группа F].

Подкожный интерферон назначался еженедельно по 180 мкг, подкожный булевиртид и пероральный тенофовир — ежедневно.

К первичной конечной точке эффективности лечения хронического вирусного гепатита D, заявленной пропорцией пациентов, у которых уровень РНК HDV снизился до неопределяемого высокоточным методом ПЦР значения по прошествии 24 недель после завершения терапии, вышли 0% (95% ДИ: 0,0–21,8), 53% (95% ДИ: 26,6–78,7), 27% (95% ДИ: 7,8–55,1), 7% (95% ДИ: 0,2–31,9), 7% (95% ДИ: 0,2–31,9) и 33% (95% ДИ: 11,8–61,6) испытуемых.

Статистически значимое расхождение с контрольной группой продемонстрировали только группы A и F (p=0,0022 и p=0,0421), при этом комбинация 2-мг булевиртида с интерфероном оказалась наиболее эффективной, обеспечившей функциональное излечение хронического вирусного гепатита D у половины пациентов.

  • Определенную странность можно отметить в группе монотерапии пэгинтерфероном альфа-2a, который не оказал вообще никакого эффекта на клиренс РНК HDV, притом что в других клинических испытания интерфероновая терапия хронического вирусного гепатита D себя оправдала. Так, устойчивый вирусологический ответ (отсутствие РНК HDV по прошествии 24 недель после минимум 48-недельной интерфероновой терапии) был зафиксирован у 17% [1], 43% [2], 18% [3], 28% [4], 29% [5] пациентов. Следует понимать, что интерфероновая терапия, пусть даже обеспечившая устойчивый вирусологический ответ, не является надежным гарантом отсутствия риска рецидива хронического вирусного гепатита D, с которым в дальнейшем могут столкнуться свыше половины пациентов. [6] Не исключено, назначать пэгинтерферон альфа-2a следует гораздо дольше. [7] [8] [9] [10]

Это же оказалось справедливым с точки зрения нормализации уровня АЛТ (≤ 31 Ед/л для женщин и ≤ 41 Ед/л для мужчин): у 10% (95% ДИ: 0,3–44,5), 54% (95% ДИ: 25,1–80,8), 33% (95% ДИ: 11,8–61,6), 23% (95% ДИ: 5,0–53,8), 36% (95% ДИ: 12,08–64,9) и 36% (95% ДИ: 12,8–64,9) пациентов.

Комбинированный ответ на лечение, сочетающий отсутствие РНК HDV и нормализацию АЛТ, зафиксирован для 0% (95% ДИ: 0,0–21,8), 47% (95% ДИ: 21,3–73,4), 13% (95% ДИ: 1,7–40,5), 7% (95% ДИ: 0,2–31,9), 7% (95% ДИ: 0,2–31,9) и 13% (95% ДИ: 1,7–40,5) участников.

Если говорить о функциональном излечении хронического вирусного гепатита B, под которым понимают клиренс поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) до неопределимого уровня с попутной сероконверсией антител к нему (anti-HBs) или без нее, то этого статуса удалось добиться у 23% (95% ДИ: 5,0–53,8) и 8% (95% ДИ: 0,2–36,0) пациентов, получавших сочетание из 2-мг булевиртида на фоне интерфероновой терапии, — соответственно оказавшихся в статусе с anti-HBs и без них.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.