Главное
«Изервей» (Izervay, авацинкаптад пэгол) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения географической атрофии, развившейся вследствие прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.
«Изервей» назначается интравитреальными (внутриглазными) инъекциями один раз в месяц.
«Изервей» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2023 года.
За разработкой авацинкаптада пэгола (avacincaptad pegol) стоит «Айверик байо» (Iveric Bio), которую в июле 2023 года купила японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), заплатившая 5,9 млрд долларов наличными.
Первым в мире лекарственным средством против географической атрофии стал интравитреальный «Сайфоври» (Syfovre, пэгцетакоплан), предложенный «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals) в середине февраля 2023 года.
«Сайфоври»: первое в мире лечение географической атрофии
Пэгцетакоплан для лечения географической атрофии, развившейся вследствие прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.
«Изервей»: механизм действия авацинкаптада пэгола при географической атрофии
Возрастная макулярная дегенерация (возрастная макулодегенерация, возрастная макулярная дистрофия, возрастная макулодистрофия) проявляется в двух основных формах, как то: сухая (атрофическая, неэкссудативная, неваскулярная) и влажная (экссудативная, неоваскулярная). Приблизительно у 80–85% пациентов с возрастной макулодистрофией она проявляется в виде сухой формы [1].
Клиническим признаком сухой возрастной макулодегенерации является образование друз, определяемых как пигментные изменения в макуле [1].
Географическая атрофия, будучи сухой возрастной макулярной дегенерацией на запущенной стадии, вызывает прогрессирующую потерю центрального зрения, связанную с постепенным и необратимым разрушением фоторецепторов, пигментного эпителия сетчатки и хориокапилляров [1] [2] [3].
Вначале у пациентов с географической атрофией наблюдаются минимальные симптомы, такие как метаморфопсия (искажение зрения), нечеткость изображения вблизи, снижение контрастной чувствительности и центральная скотома (размытая или слепая область центрального зрения). Со временем эти поражения прогрессируют, в конечном итоге вовлекая центральную часть макулы (желтого пятна), а затем фовеа (центральную ямку), что приводит к непрерывному и необратимому ухудшению зрения [1]. Для справки: где-то 25% случаев слепоты в США вызваны географической атрофией [3].
По данным исследований (геномных, гистопатологических, in vitro и на животных), географическая атрофия возникает по причине активации системы комплемента и последующего хронического воспаления. Система комплемента, как компонент врожденной иммунной системы, состоит из более чем 30 белков, которым поручено бороться с инфекцией, поддерживать связь между адаптивной и врожденной иммунными системами, утилизировать отходы иммунных комплексов и апоптотические клетки [4].
В отличие от влажной формы возрастной макулодистрофии, при которой эффективными оказались лекарственные препараты против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), каких-либо методов предотвращения возникновения сухой формы возрастной макулодегенерации или ее прогрессирования до географической атрофии одобрено не было до момента появления «Сайфоври» (Syfovre, пэгцетакоплан), предложенного «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals) в середине февраля 2023 года.
Пэгцетакоплан (pegcetacoplan, APL-2) представляет собой конъюгированный с полиэтиленгликолем синтетический циклический пептид, связывающийся с компонентом 3 системы комплемента (C3) и его фрагментом C3b, что приводит к сдерживаю активации комплемента.
Несмотря на то что гиперактивный путь комплемента причастен к нескольким патологическим процессам, система комплемента также играет важную роль в поддержании целостности сетчатки путем, как уже было сказано, устранения иммунных комплексов и апоптотических клеток и опосредования адаптивных иммунных функций [5].
Доклинические исследования показали, что сигнализация, опосредованная рецепторами фрагментов комплемента C3a и C5a, необходима для поддержания нормальной функции и структуры сетчатки [6]. Поэтому предпочтительным может оказаться подход, направленный на нижерасположенный каскад системы комплемента (ее дистальную часть): в целях подавления пагубных последствий чрезмерной активации комплемента, но при сохранении полезных свойств этой системы. В то время как ингибирование С3 характеризуется широким спектром действия и затрагивает множество путей комплемента, эффекты ингибирования С5 ограничиваются С5а и мембраноатакующим комплексом (MAC) на фоне сохранения некоторой активности С3 [7].
Данные доклинических моделей свидетельствуют, что ингибирование С3 в качестве терапевтической стратегии при возрастной макулярной дегенерации может оказаться вредным в долгосрочной перспективе [8], а генетическая абляция С3 у мышей снижает клиренс апоптотических клеток и ускоряет дегенерацию фоторецепторов [9].
«Изервей» (Izervay, авацинкаптад пэгол), разработанный «Айверик байо» (Iveric Bio), представляет собой пегилированный РНК-аптамер (короткий одноцепочечный олигонуклеотид, конъюгированный с полиэтиленгликолем), выступающий мощным и специфическим ингибитором компонента 5 системы комплемента (C5).
Авацинкаптад пэгол (avacincaptad pegol, ACR1905, Zimura) ингибирует расщепление С5, центрального компонента каскада комплемента, играющего многочисленные роли во врожденном иммунитете и клеточной гибели. Ингибирование этого критического этапа в каскаде комплемента предотвращает образование ключевых терминальных фрагментов C5a и C5b, причем независимо от первоначального пути активации (альтернативного, классического или лектинового).
Фрагмент C5a участвует в примировании и активации NLRP3-инфламмасом, что приводит к пироптозу и гибели клеток [10]. В свою очередь C5b участвует в формировании MAC (C5b–9), что также вызывает лизис и гибель клеток [11] [12].
Авацинкаптад пэгол, подавляющий указанные C5-опосредованные процессы, располагает потенциалом для замедления прогрессирования дегенерации клеток сетчатки и достижения терапевтического эффекта при географической атрофии, вторичной по отношению к возрастной макулярной дистрофии.
«Изервей»: клинические подробности
Клинические исследования 18-месячное GATHER1 (NCT02686658) фазы II/III и 12-месячное GATHER2 (NCT04435366) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=624) с географической атрофией с экстрафовеальными поражениями, развившейся ввиду прогрессирования сухой (атрофической, неэкссудативной) возрастной макулодистрофии.
Среди основных требований к испытуемым: ранее нельзя было проходить какое-либо лечение возрастной макулярной дегенерации (сухой или влажной) либо получать какую-либо интравитреальную терапию по любому показанию (за исключением пероральных витаминов и минералов).
Участникам назначали плацебо или авацинкаптад пэгол (2 мг) — интравитреально один раз в месяц. В ходе GATHER2 в случае развития хориоидальной неоваскуляризации применяли анти-VEGF-терапию.
Первичная конечная точка эффективности была установлена средней скоростью изменения общей площади пораженных географической атрофией участков, согласно визуализационной аутофлуоресценции глазного дна.
По прошествии 12 месяцев наблюдений применение авацинкаптада пэгола обеспечило статистически значимое сдерживание скорости разрастания географической атрофии.
Так, в GATHER1 и GATHER2 указанная усредненная скорость составила 1,22 и 1,75 мм2/год в группах авацинкаптада пэгола — против 1,89 и 2,22 мм2/год в группах плацебо. Соответствующая разница получилась равной 0,67 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,21–1,13) и 0,38 (0,12–0,63) мм2/год. Другими словами, назначение «Изервей» привело к сдерживанию скорости прогрессирования географической атрофии на относительных 35% (p<0,01) и 18% (p<0,01) [1] [2] [3] [4].
Наблюдения в течение 2 лет за пациентами из GATHER2 установили, что продолжающееся применение «Изервей» способствовало дальнейшему сдерживанию скорости разрастания поражения при географической атрофии, причем при назначении авацинкаптада пэгола равно как один раз в месяц, так и один раз в два месяца.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: конъюнктивальное кровоизлияние (у 13% пациентов в группах авацинкаптада пэгола — против 9% в группах плацебо), повышенное внутриглазное давление (9% против 1%), помутнение поля зрения (8% против 5%), хориоидальная неоваскуляризация (7% против 4%), боль в глазу (4% против 3%), отложения в стекловидном теле (2% против <1%), блефарит (2% против <1%).
Экспертные комментарии
«Айверик байо» (Iveric Bio) уверена, что «Изервей» (Izervay, авацинкаптад пэгол) составит сильную конкуренцию «Сайфоври» (Syfovre, пэгцетакоплан), за которым стоит «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals), на ниве борьбы с географической атрофией. Но вопросы к авацинкаптаду пэголу (avacincaptad pegol) всё равно остаются.
Остается непонятным, почему эффективность лечения в GATHER2 (NCT04435366) снизилась по отношению к таковой в GATHER1 (NCT02686658). Если в последнем интравитреальное назначение ежемесячной 2-мг дозы авацинкаптада пэгола, ингибитора C5, привело к уменьшению пораженной географической атрофией области на 27% относительно плацебо за 12-месячный период терапии, то в первом — на 14%.
Одно из объяснений сводится к различию в соотношениях пациентов из США и других стран: первых в GATHER2 было приблизительно 40%, тогда как в GATHER1 — 75%. В среднем у американских испытуемых исходный уровень поражения был ниже, чем у участников не из США. И это, как полагает «Айверик», свидетельствует о более ранней стадии географической атрофии. А поскольку считается, что «Изервей» работает лучше при начальной стадии заболевания, то и результаты GATHER1 превзошли данные, собранные в GATHER2. Более того, последующий анализ post hoc показал, что эффективность авацинкаптада пэгола среди американских пациентов из GATHER2 в задаче сокращения области поражения составила 25%.
Ни в одном из исследований не было отмечено статистически значимого улучшения остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS). По мнению «Айверик», показатель BCVA не обязательно является хорошей конечной точкой эффективности лечения при географической атрофии, да и в любом случае степень улучшения BCVA всегда будет отставать от степени уменьшения области поражений.
Что касается противостояния между «Изервей» и «Сайфоври», ситуация выглядит следующим образом.
Во-первых, оба опорных клинических испытания авацинкаптада пэгола, GATHER1 и GATHER2, достигли первичной конечной точки эффективности лечения географической атрофии, тогда как с этим справилось только одно из опорных исследований C3-ингибитора пэгцетакоплана (pegcetacoplan), OAKS (NCT03525613), — второе в лице DERBY (NCT03525600) провалилось.
Во-вторых, результаты «Сайфоври» в OAKS выглядят более убедительными, чем итоги «Изервей» в GATHER2. Однако, если присмотреться, всё оказывается не так однозначно. «Апеллис» объединила данные плацебо-контроля в первичном анализе OAKS и DERBY, а также предоставила только данные по изменению площади поражения за 12 месяцев по сравнению с ее исходным уровнем, но не выдала анализ наклона кривой.
Дополнительная сложность сравнения терапевтической эффективности «Изервей» и «Сайфоври» состоит в том, что в исследования препарата «Апеллис» были включены пациенты как с фовеальными, так и экстрафовеальными поражениями, тогда как в испытания лекарства «Айверик» — только с экстрафовеальными. Как бы то ни было, оба препарата, похоже, обеспечивают более сильный эффект при экстрафовеальных поражениях.
В-третьих, профиль безопасности «Изервей», кажется, лучше, чем у «Сайфоври». Лечение географической атрофии при помощи авацинкаптада пэгола не сопровождалось внутриглазным воспалением, которое развилось у 2–4% пациентов, получавших пэгцетакоплан.
Беспокойство также вызывает хориоидальная неоваскуляризация, хотя, впрочем, частоты случаев таковой при назначении обоих препаратов достаточно низки. Однако если «Апеллис» учитывала только случаи экссудативной неоваскуляриации, то «Айверик» регистрировала как экссудативные, так и неэкссудативные события.
Относительно ценового вопроса «Изервей» и «Сайфоври» идут вровень, если отталкиваться от оптовой стоимости приобретения (WAC) без учета скидок и дисконтов. За один флакон (фактически одна доза, причем только для одного глаза) первый просит 2100 долларов, второй хочет 2190 долларов.
Если учитывать, что «Изервей» назначается один раз в месяц, годовой курс лечения одного глаза встанет в 25,2 тыс. долларов. Так как «Сайфоври» применяется один раз с промежутком 25–60 дней, 12-месячный курс терапии одного глаза обойдется в 13,1–32,9 тыс. долларов.
