Главное
«Сафнело» (Saphnelo, анифролумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для добавочной терапии умеренно-тяжелой системной красной волчанки у взрослых пациентов, уже проходящих стандартное лечение.
«Сафнело» не рекомендован для применения при тяжелом активном волчаночном нефрите или тяжелой активной волчанке центральной нервной системы, поскольку эффективность препарата при данных состояниях изучена не была.
«Сафнело» назначается один раз в месяц по 300 мг внутривенным вливанием в течение 30 минут.
Анифролумаб (anifrolumab), предложенный «АстраЗенека» (AstraZeneca), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2021 года.
В середине февраля 2022 года «Сафнело» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA): анифролумаб показан в качестве дополнительного лечения взрослых пациентов с умеренно-тяжелой формой аутоантитело-положительной системной красной волчанки, которая активна, несмотря на стандартную терапию.
В конце февраля 2023 года Минздрав России утвердил «Сафнело» для дополнительной терапии для лечения взрослых пациентов с активной среднетяжелой и тяжелой системной красной волчанкой (СКВ) с наличием аутоантител, при недостаточном ответе на стандартную терапию.
«Люпкайнис»: новый препарат для специфического лечения волчаночного нефрита
Воклоспорин поможет избежать необратимого повреждения почек.
Что такое системная красная волчанка
Системная красная волчанка (SLE) — хроническое гетерогенное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся наличием аутоантител против ядерных антигенов, ремиссиями и обострениями, а также чрезвычайно изменчивыми клинической картиной, течением болезни и ее прогнозом.
Патология может поражать почти любой орган, включая почки, кожу, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистую систему, центральную и периферическую нервную систему, кровь. Заболеванию чаще подвержены женщины.
Наиболее частыми клиническими проявлениями системной красной волчанки являются артрит или артралгия — наряду с конституциональными симптомами, поражением слизистых оболочек, легкими гематологическими нарушениями и серозитом. Другие основные клинические проявления включают почечные, легочные, нервно-психические, желудочно-кишечные и офтальмологические поражения.
Причина системной красной волчанки остается неизвестной: считается, что ее развитию способствует потеря аутотолерантности (приводящая к аутоиммунным реакциям) у генетически предрасположенных лиц после воздействия определенных факторов окружающей среды в условиях иммунологической и гормональной нестабильности.
Некоторые лекарственные препараты ассоциированы с волчаночноподобным синдромом. Наибольший риск несут кардиологические препараты прокаинамид и гидралазин (хотя сегодня они используются редко), тогда как более распространенные изониазид, хинидин и сульфадиазин ассоциированы с умеренным риском.
Лечение системной красной волчанки направлено на минимизацию органных повреждений, предотвращение обострений в периоды стабильности, оптимизацию качества жизни пациентов.
Среди назначаемых препаратов: противомалярийные (гидроксихлорохин), глюкокортикостероиды (преднизон/преднизолон, метилпреднизолон), иммуномодуляторы и иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид).
Если нет ответа на первую линию терапию, применяют препарат «Бенлиста» (Benlysta, белимумаб) — одобренное в марте 2011 года моноклональное антитело разработки «Хьюман джиноум сайенсиз» (Human Genome Sciences), впоследствии купленной «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
Белимумаб блокирует связывание растворимого фактора активации B-лимфоцитов (BAFF), также известного как стимулятор B-лимфоцитов (BLyS), со своими рецепторами на B-клетках, что приводит к подавлению выживаемости последних, включая патологические аутореактивные, и сдерживает дифференцировку B-клеток в продуцирующие иммуноглобулины плазматические клетки.
Вне инструкции используют препарат «Ритуксан» / «Мабтера» (Rituximab / MabThera, ритуксимаб), моноклональное антитело против CD20.
При системной красной волчанке, рефрактерной к стандартной терапии, может быть осуществлена трансплантация гемопоэтических или мезенхимальных стволовых клеток, а также терапевтический плазмообмен.
«Сафнело»: механизм действия анифролумаба
Анифролумаб (anifrolumab, MEDI-546, MDX-1333) — полностью человеческое моноклональное IgG1κ-антитело, связывающее субъединицу 1 интерферонового рецептора типа I (IFNAR1), и тем самым, в отличие от множества антител только против интерферона альфа (IFN-α), блокирующее все интерфероны типа I, включая IFN-α, интерферон бета (IFN-β) и интерферон омега (IFN-ω). Анифролумаб также вызывает интернализацию IFNAR1, что снижает ее уровень на клеточной поверхности, доступный для сборки рецептора [1] [2] [3].
Интерфероновая блокада подавляет воспалительные и иммунологические процессы. Ингибирование интерферонов типа I блокирует дифференцировку плазматических клеток и нормализует подмножество периферических Т-клеток.
Приблизительно 60–80% пациентов с системной красной волчанкой характеризуются усиленным профилем экспрессии генов, регулирующих интерфероны типа I [4] [5], что напрямую коррелирует с активностью заболевания [6] [7] [8] [9].
В 2004 году «АстраЗенека» (AstraZeneca) приобрела мировые права на анифролумаб у его разработчика в лице «Медарекс» (Medarex), которую в 2009 году купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) за 2,4 млрд долларов. Вот почему «АстраЗенека» отдает «Бристол-Майерс Сквибб» определенное роялти от реализации анифролумаба.
«Сафнело»: эффективность и безопасность анифролумаба в лечении системной красной волчанки
Положительный вердикт регуляторов в отношении анифролумаба для лечения системной красной волчанки в умеренно-тяжелой форме отталкивался от результатов трех 52-недельных клинических испытаний (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных): MUSE (NCT01438489) фазы IIb, TULIP 1 (NCT02446912) фазы III и TULIP 2 (NCT02446899) фазы III.
Взрослым участникам (n=927) назначали плацебо или анифролумаб внутривенными инфузиями каждые 4 недели — на фоне стандартной терапии, предполагавшей применение противомалярийных препаратов и/или иммуносупрессантов, но с обязательным требованием постепенного отказа от принимаемых пероральных кортикостероидов.
Эффективность лечения оценивалась двумя композитными показателями: на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA) и на основе улучшения индекса активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) как минимум на 4 балла (SRI-4).
По прошествии 52 недель наблюдений пропорция респондентов по критерию BICLA в MUSE, TULIP 1 и TULIP 2 составила 55%, 47% и 48% среди проходивших лечение препаратом «Сафнело» — против 26%, 30% и 32% среди получавших плацебо [1] [2].
Пропорция ответивших на лечение по критерию SRI-4 пациентов: 63%, 49% и 56% в группах анифролумаба — против 39%, 43% и 37% в контрольных группах.
Пропорция испытуемых, одновременно ответивших на назначение анифролумаба по критериям BICLA и SRI-4, вышла к 49%, 42% и 43% — против 21%, 28% и 26% в группах плацебо (p=0,004, p<0,001 и p<0,001) [3].
Назначение анифролумаба привело к снижению уровня использования пероральных кортикостероидов. Так, в TULIP 2 отмечена статистически значимая разница (p=0,004) с группой плацебо в пропорции пациентов, которые минимум на 25% (до ≤ 7,5 мг/день) уменьшили дозу пероральных кортикостероидов на 40-й неделе лечения и сохранили ее до 52-й недели терапии: 52% испытуемых — против 30% [4].
Лечение системной красной волчанки при помощи анифролумаба результировало пониженной частотой обострений заболевания в пересчете на год относительно плацебо — относительный риск (rate ratio, RR) 0,75 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,60–0,95), более продолжительным временем до первого обострения — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (0,55–0,89), меньшей пропорцией пациентов с не менее чем одним случаем обострения — разница −9,3% (−16,3 — −2,3) [5].
Среди пациентов, достигших устойчивого снижения дозы кортикостероидов, в статусе без обострений оставались 40%, получавших анифролумаба, —против 17%, принимавших плацебо.
Снижение активности заболевания, согласно критериям BICLA и SRI-4, было связано в первую очередь с улучшением состояния слизисто-кожной и костно-мышечной систем органов. К статусу низкой активности заболевания при волчанке (LLDAS) добрались 30% пациентов — против 20%: отношение шансов (odds ratio, OR) 1,8 (1,3–2,5; p=0,0011). Ремиссия системной красной волчанки оказалась справедливой для 15% испытуемых — против 8%: OR 2,2 (1,4–3,6; p=0,0013) [6].
Наибольшую выгоду от использования анифролумаба извлекут пациенты с повышенным уровнем серологических маркеров и/или усиленной генной сигнатурой интерферонов типа I (IFNGS) [7].
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в группах «Сафнело»: инфекции верхних дыхательных путей (34% пациентов — против 23% в группах плацебо), бронхит (11% против 5%), инфузионные реакции (9% против 7%), опоясывающий лишай (6% против 1%), кашель (5% против 3%), респираторные инфекции (3% против 2%), гиперчувствительность (3% против 1%).
Анифролумаб: что дальше
«АстраЗенека» (AstraZeneca) собирается сделать анифролумаб (anifrolumab) более удобным для применения: продолжается клиническое исследование TULIP SC (NCT04877691) фазы III, тестирующее «Сафнело» в подкожной рецептуре, назначаемой еженедельно. Сейчас препарат используется раз в месяц путем 30-минутных внутривенных вливаний. Испытание завершится к осени 2024 года.
Осуществляется NCT05835310 фазы III, проверяющее анифролумаб против системной красной волчанки в педиатрической популяции (5–17 лет).
Параллельно анифролумаб изучается в лечении других заболеваний:
- LAVENDER (NCT06015737) фазы III [завершится весной 2026 года]: хроническая и/или подострая кожная красная волчанка;
- IRIS (NCT05138133) фазы III [осень 2026 года]: активный пролиферативный волчаночный нефрит (класса III или IV с опциональным классом V);
- DAISY (NCT05925803) фазы III [конец 2027 года]: системный склероз (ограниченный или диффузный);
- ANISE-II (NCT05383677) фазы II [весна 2024 года]: первичный синдром Шёгрена;
- VITANI (NCT05917561) фазы II [конец 2025 года]: прогрессирующее несегментарное (симметричное) витилиго.
