Главное
«Сайфоври» (Syfovre, пэгцетакоплан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения географической атрофии, развившейся вследствие прогрессирования возрастной макулярной дегенерации.
Интравитреальный пэгцетакоплан (pegcetacoplan) одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2023 года.
«Сайфоври», предложенный «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals), стал первым в мире лекарственным средством, нацеленным на терапию географической атрофии.
Регуляторное решение со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) ожидается в начале 2024 года.
Внутриглазные инъекции «Сайфоври» осуществляются каждые 25–60 дней.
Стоимость «Сайфоври» для американских пациентов выставлена в 2190 долларов за флакон. Годовой курс лечения обойдется в сумму от 13,2 тыс. долларов до 26,4 тыс. долларов.
Что такое географическая атрофия
Возрастная макулодистрофия (макулярная дегенерация) — прогрессирующее хроническое заболевание сетчатки, которое, наряду с катарактой, открытоугольной глаукомой и диабетической ретинопатией, является ведущий причиной потери зрения и поражает главным образом лиц в возрасте старше 50 лет.
Среди основных факторов риска развития возрастной макулодистрофии: пожилой возраст, курение, воздействие солнечного света, алкоголизм, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, семейный анамнез. Среди дополнительных: темная пигментация радужной оболочки, перенесенная операция по удалению катаракты, гиперметропическая рефракция. Рацион с низким содержанием витаминов A, C и E, цинка, лютеина и омега-3 жирных кислот также может способствовать риску развития возрастной макулодегенерации.
Возрастная макулодистрофия характеризуется наличием друз (очаговые желтоватые отложения внеклеточного матрикса), географической атрофией (локализованная, резко разграниченная и необратимая атрофия фоторецепторов, пигментного эпителия и хориокапилляров), неоваскуляризацией (рост новых сосудов).
При сухой (атрофической, неэкссудативной) возрастной макулодистрофии, как начальной формы заболевания, друзы аккумулируются между сетчаткой и хориоидеей (сосудистая оболочка), приводя к атрофии и рубцеванию сетчатки.
На промежуточной стадии отмечается географическая атрофия, дающая о себе знать потерей остроты зрения.
При влажной (неоваскулярной, экссудативной) возрастной макулодистрофии, которая является конечной фазой заболевания, обильно разрастающиеся кровеносные сосуды (из хориоидеи за сетчаткой, в направлении желтого пятна) могут протекать — экссудат и жидкость вызывают кровоизлияния.
Несмотря на то что на долю сухой возрастной макулодистрофии приходится подавляющее большинство (80–90%) диагнозов заболевания, никаких эффективных лекарственных средств пока не предложено. Разве что БАДы в рецептурах AREDS и AREDS2 оказывают некоторое замедляющее действие на прогрессирование патологии.
Лечение географической атрофии какими-либо одобренными препаратами до сих пор не располагало.
Что касается влажной возрастной макулодистрофии, до которой прогрессируют 10–20% пациентов с сухой ее формой, широко доступны ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF): «Макуджен» (Macugen, пегаптаниб), «Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб) и «Сасвимо» (Susvimo, ранибизумаб), «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт), «Люмитин» (Lumitin, конберцепт),«Беову» (Beovu, бролуцизумаб), «Вабисмо» (Vabysmo, фарицимаб), а также применяемый вне инструкции «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) — все они направлены на сдерживание хориоидальной неоваскуляризации, причем половина пациентов на их назначение не отвечает. Никакому из указанных лекарственных препаратов не по силам обратить заболевание вспять.
«Сайфоври»: механизм действия пэгцетакоплана
Пэгцетакоплан (pegcetacoplan, APL-2) — конъюгированный с полиэтиленгликолем синтетический циклический пептид, связывающийся с компонентом 3 системы комплемента (C3) и его фрагментом C3b, что приводит к сдерживаю активации системы комплемента.
Пэгцетакоплан является производным компстатина (compstatin) — созданного в Пенсильванском университете циклического пептида, необратимо связывающегося с C3 и его фрагментами C3b и C3c.
Система комплемента играет важнейшую роль во врожденном и адаптивном иммунитете, участвуя в иммунном контроле, воспалении и гомеостазе посредством трех различных путей активации (классический, альтернативный и лектиновый) и многочисленных эффекторных молекул [1]. Ее разнообразные функции включают рекрутирование и активацию иммунных клеток, опсонизацию патогенов с целью их фагоцитоза и прямое уничтожение патогенов мембранным атакующим комплексом (MAC).
Ингибирование C3 посредством пэгцетакоплана позволяет, как предполагается, заблокировать все три пути активации комплемента. Кроме того, именно блокирование C3 подавляет все три принципиальных иммунных ответа: опсонизацию, воспаление и образование MAC.
В нормальных условиях система комплемент жестко регулируется, что позволяет избежать повреждения клеток хозяина. Ее дисрегуляция, есть мнение, вносит основной вклад в патогенез возрастной макулярной дегенерации. Аллели (варианты гена) С3, центрального компонента всех трех путей активации комплемента, а также аллели CFH, CFI и CFB, факторов, влияющих на активацию С3 или деградацию его активных фрагментов, в значительной степени ассоциированы с повышенным риском развития как экссудативной, так и атрофической форм возрастной макулодистрофии [2] [3].
Продукты активации комплемента были обнаружены в повышенном количестве в плазме крови пациентов с возрастной макулярной дегенерацией и локально депонированы в тканях глаза, в частности, в друзах [4] [5] [6] [7]. Окислительный стресс был связан с возрастной макулодистрофией: через формирование неоэпитопов, связывающихся с аутоантителами, способными активировать комплемент [8] [9] [10].
«Сайфоври»: эффективность и безопасность пэгцетакоплана в лечении географической атрофии
Эффективность и безопасность «Сайфоври» были проверены в двух одинаковых по дизайну клинических исследованиях OAKS (NCT03525613) и DERBY (NCT03525600) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые пригласили возрастных (60 лет и старше) пациентов (n=1258) с географической атрофией (с субфовеальным поражением или без него), вторичной к возрастной макулярной дегенерации.
Среди основных требований к участникам:
- острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), не менее чем 24 литеры;
- общая площадь пораженных географической атрофией участков 2,5–17,5 мм2, включая фовеальные и экстрафовеальные поражения;
- при мультифокальном поражении хотя бы один очаг поражения должен быть площадью не менее чем 1,25 мм2;
- наличие гипераутофлюоресценции по периферии патологического очага.
На протяжении 24 месяцев испытуемым назначали внутриглазные инъекции плацебо или пэгцетакоплана — один раз в месяц или каждые 2 месяца.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена среднеквадратичным средним изменением общей площади пораженных географической атрофией участков по прошествии 12 месяцев терапии. Оценка производилась количественным измерением на базе визуализационной методики аутофлуоресценции глазного дна.
В клиническом испытании OAKS применение пэгцетакоплана обеспечило статистически значимое уменьшение вышеуказанного показателя относительно групп плацебо: на 21% (p=0,0004) и 16% (p=0,0055) — соответственно при ежемесячном и назначении раз в 2 месяца. В исследовании DERBY статистической значимости добиться не удалось: уменьшение составило 12% (p=0,0609) и 11% (p=0,0853).
По истечении 24 месяцев лечения была засвидетельствована статистически значимая эффективность терапии пэгцетакопланом как в испытании OAKS, так и DERBY: уменьшение общей площади пораженных географической атрофией участков относительно групп плацебо вышло к 22% (p<0,0001) / 18% (p=0,0002) и 19% (p=0,0004) / 16% (p=0,0030).
При объединении данных OAKS и DERBY уменьшение, зарегистрированное за 24 месяцев непрерывного лечения, получилось равным 20% (p<0,0001) и 17% (p<0,0001) в ходе внутриглазных инъекций пэгцетакоплана раз в месяц и в 2 месяца. При этом в период 18–24 месяцев терапии отмечено усиление эффективности: уменьшение на 30% и 24%.
24-месячное лечение географической атрофии при помощи пэгцетакоплана не смогло вывести к статистической значимости улучшение таких вторичных показателей, как BCVA, максимальная скорость чтения, индекс функциональной независимости чтения (FRI), микропериметрия (средняя пороговая чувствительность).
Интравитреальный пэгцетакоплан нельзя назвать полностью безопасным: учитывая важную роль системы комплемента в борьбе с инфекциями, одним из основных опасений при применении ингибиторов комплемента является теоретический риск увеличения числа инфекций.
Так, совокупная 24-месячная частота эндофтальмита, судя по данным клинических испытаний OAKS и DERBY, составила 0,5%. Сочетанная частота внутриглазного воспаления составила 3,8% при ежемесячных инъекциях и 2,1% при введении препарата один раз в 2 месяца. Ишемическая нейропатия зрительного нерва была зарегистрирована среди соответственно 1,7% и 0,2% пациентов; диск зрительного нерва характеризовался рядом факторов риска. О случаях васкулита сетчатки не сообщалось [1].
В середине июля 2023 года Комитет по исследованиям и безопасности терапии (REST) Американского общества ретинологов (ASRS) предупредил, что у 6 пациентов после применения пэгцетакоплана развился окклюзионный васкулит сетчатки. Это произошло между 7 и 13 днями после инъекции [2].
Назначение пэгцетакоплана сопровождалось повышенной частотой возникновения неоваскулярной (экссудативной) возрастной макулодистрофии. В исследованиях OAKS и DERBY частота такой конверсии составила 6,0% и 4,1% — в группах ежемесячного дозирования препарата и каждые 2 месяца. По прошествии 24 месяцев лечения эти частоты выросли до 11,9% и 6,7% [1].
Факторами риска развития макулярной неоваскуляризации были равно как таковая в глазу, который не получал терапии, так и наличие признака двойного слоя на спектральной оптической когерентной томографии [3]. Признак двойного слоя представляет собой наличие неравномерной низко расположенной отслойки пигментного эпителия сетчатки с низкой внутренней отражательной способностью более 250 мкм в наибольшем горизонтальном линейном измерении [4] [5]. Установлена также высокая корреляция между признаком двойного слоя и наличием макулярной неоваскуляризации 1-го типа или неэкссудативной неоваскулярной васкулярной макулярной дистрофии [6] [7].
