Главное
«Веркуво» (Verquvo, верицигуат) — новый лекарственный препарат, ориентирующийся на взрослых пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (меньше чем 45%) и предназначенный для уменьшения риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по причине сердечной недостаточности, которые могут случиться после предшествовавшей госпитализации или амбулаторного применения внутривенных диуретиков.
Другими словами, терапия при помощи «Веркуво» поможет избежать или отсрочить повторение неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне ухудшения сердечной недостаточности. Считается, что более половины таких пациентов сталкиваются с повторной госпитализацией в течение одного месяца после выписывания из больницы, а приблизительно каждый пятый умирает в период двух лет.
За разработкой «Веркуво», который одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), стоят «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Байер» (Bayer).
«Веркуво»: механизм действия верицигуата
Верицигуат (vericiguat) представляет собой стимулятор растворимой гуанилатциклазы (sGC) — внутриклеточного фермента гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, тромбоцитов и кардиомиоцитов, являющегося рецептором для своего эндогенного лиганда в лице оксида азота (NO).
Ослабленная активность sGC, связанная с коронарной микрососудистой дисфункцией, ригидностью кардиомиоцитов, интерстициальным фиброзом и, в конечном счете, дисфункцией миокарда, выступает, есть мнение, основным фактором прогрессирования последней при сердечной недостаточности. Прямая стимуляция sGC вне привязки к NO должна, как считается, оказаться подходящей при сердечной недостаточности ввиду своих вазодилатирующих свойств, таргетирования диастолического расслабления миокарда и эндотелиальной функции, которые способны улучшить вазотоническую регуляцию, желудочково-артериальное сопряжение, сердечный резерв.
«Веркуво»: терапевтическая эффективность верицигуата
Положительный регуляторный вердикт в отношении «Веркуво» опирался на результаты клинического испытания VICTORIA (NCT02861534) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), проведенного среди взрослых пациентов (n=5050) с хронической сердечной недостаточностью (класс II–IV по NYHA) и фактом ее ухудшения, подтвержденного либо госпитализацией в период 6 месяцев до рандомизации, либо амбулаторным применением внутривенных диуретиков в период 3 месяцев до рандомизации.
Левожелудочковая фракция выброса (LVEF) участников должна была быть ниже 45%.
Среди прочих критериев включения: уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) — при синусовом ритме ≥ 300 пг/мл, при фибрилляции предсердий ≥ 500 пг/мл; уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) — при синусовом ритме ≥ 1000 пг/мл, при фибрилляции предсердий ≥ 1600 пг/мл.
Основные исходные показатели испытуемых следующие:
- средний возраст 67 лет, мужчин 76%;
- NYHA-класс хронической сердечной недостаточности: II у 59% пациентов, III — 40%, IV — 1%;
- усредненная левожелудочковая фракция выброса равнялась 29%, при этом у приблизительно половины участников она была менее чем 30%, а у 14% находилась между 40% и 45%;
- среди наиболее распространенных сопутствующих сердечной недостаточности заболеваний: гипертония (у 79% больных), болезнь коронарных артерий (58%), гиперлипидемия (57%), сахарный диабет (47%), фибрилляция предсердий (45%), инфаркт миокарда (42%);
- усредненная оценочная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) составляла 62 мл/мин/1,73 м2;
- бета-блокаторы принимали 93% участников, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II — 70%, антагонисты минералокортикоидного рецептора — 70%, «Интресто»/«Юперио» (Entresto/Uperio, валсартан + сакубитрил) — 15%, имплантируемый сердечный дефибриллятор был установлен у 28%, а бивентрикулярный кардиостимулятор — у 15%.
Испытуемым, продолжавшим придерживаться стандартной фармакотерапии сердечной недостаточности, ежедневно назначали «Веркуво» (в целевой дозе 10 мг — с постепенным повышением с 2,5- и 5-мг дозы) или плацебо.
По прошествии медианных 10,8 месяца наблюдений с первичной конечной точкой, заявленной временем до сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за ухудшения сердечной недостаточности, столкнулись 35,5% пациентов в группе верицигуата — против 37,8% в группе контроля: относительное снижение риска составило 10% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,90 [95% ДИ: 0,82–0,98]; p=0,019).
Абсолютное снижение риска указанных кардиологических событий, рассчитанное как разница между их частотой в группах верицигуата и плацебо на 100 пациенто-лет, получилось равным 4,2%.
Если рассматривать отдельно каждое их двух событий композитной первичной конечной точки, применение «Веркуво» обеспечило снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 7% (HR 0,93 [95% ДИ: 0,81–1,06]) и снижение риска госпитализации из-за ухудшения сердечной недостаточности на 10% (HR 0,90 [95% ДИ: 0,81–1,00]).
Верицигуат не смог превзойти плацебо среди некоторых подгрупп пациентов, в том числе возрастных (75 лет и старше), с серьезными нарушениями почечной функции (eGFR ≤30 мл/мин/1,73 м2), с очень высоким уровнем NT-proBNP (> 5314 пг/мл).
«Веркуво»: безопасность верицигуата
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Веркуво» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно эмбриофетальной токсичности: верицигуат нельзя назначать беременным женщинам или собирающимся забеременеть во время лечения.
Среди наиболее распространенных побочных реакций на терапию верицигуатом: гипотония (у 16% пациентов — против 15% в группе плацебо) и анемия (10% — против 7%).
«Веркуво»: коммерческие перспективы верицигуата
Верицигуат ослабил совокупный риск кардиологической смерти или госпитализации из-за ухудшения сердечной недостаточности на 10%. И это совсем немного, если сравнивать с другими препаратами. Во-первых, «Фарсига» / «Форсига» (Farxiga / Forxiga, дапаглифлозин) — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), за которым стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), — снизил данный риск на внушительных 26%. Во-вторых, «Интресто» / «Юперио» (Entresto / Yuperio, сакубитрил + валсартан), продвигаемый «Новартис» (Novartis) ингибитор неприлизина с блокатором рецепторов ангиотензина II, сделал это на 20%.
«Мерк и Ко» и «Байер», осознающие неминуемость появления подобного сравнения, свидетельствующего совсем не в пользу верицигуата, подготовили статью, утверждающую, что проводить параллели следует согласно оценкам снижения риска, стандартизированным по фиксированным временным точкам. Заявлено, что показатель отношения риска не говорит о том, какое бремя, или число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, может быть уменьшено, и потому правильнее отталкиваться от абсолютного снижения риска, которое отражает количество предотвращенных событий за определенное время. При таком подходе терапевтическая эффективность верицигуата представляется в существенно лучшем свете. Получается, что назначение верицигуата поможет устранить наступление какого-либо из событий у одного человека из 24 пролеченных (NNT), тогда как применение дапаглифлозина это обеспечит у одного среди 21 пролеченного.
Соглашение, заключенное между «Мерк и Ко» и «Байер» в мае 2014 года, предусматривает, что первая заплатит второй сумму до 2,1 млрд долларов (включая авансом 1 млрд долларов) за доступ к портфелю из sGC-модуляторов, включая экспериментальные молекулы и коммерциализированный «Адемпас» (Adempas, риоцигуат), применяемый в терапии хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (CTEPH) и легочной артериальной гипертензии (PAH).
Согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году продажи верицигуата не превысят 400 млн долларов в год, притом что «Интресто» / «Юперио» собирается зарабатывать не менее чем 4 млрд долларов. Предположительно, основной поток пациентов для «Веркуво» будет формироваться теми, кому не помог «Интресто»/«Юперио».
Тем временем неясно будущее препарата-кандидата омекамтив мекарбил (omecamtiv mecarbil), разрабатываемого «Сайтокинетикс» (Cytokinetics) активатора кардиомиозина. Экспериментальное лекарственное средство, назначаемое пациентам с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, уменьшило риск столкнуться с сердечно-сосудистыми осложнениями или смертью на скромных 8%. Среди больных с более тяжелым заболеванием расхождение с плацебо оказалось сильнее — 16%. Не исключено, регулятор всё же включит зеленый свет омекамтиву мекарбилу, ведь он это сделал в отношении верицигуата, продемонстрировавшего весьма сдержанные успехи.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Веркуво» в США. [PDF]
A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the Efficacy and Safety of the Oral Soluble Guanylate Cyclase Stimulator: The VICTORIA Trial. JACC Heart Fail. 2018 Feb;6(2):96-104. [PDF] [источник]
Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1883-1893. [PDF] [источник]
Comparing the Benefit of Novel Therapies Across Clinical Trials: Insights From the VICTORIA Trial. Circulation. 2020 Aug 25;142(8):717-719. [PDF] [источник]
N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and Clinical Outcomes: Vericiguat Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Study. JACC Heart Fail. 2020 Nov;8(11):931-939. [PDF] [источник]
Clinical Outcomes and Response to Vericiguat According to Index Heart Failure Event: Insights From the VICTORIA Trial. JAMA Cardiol. 2020 Nov 13;e206455. [источник]
Baseline features of the VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) trial. Eur J Heart Fail. 2019 Dec;21(12):1596-1604. [PDF] [источник]
