Главное
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) доказала, что «Вегови» (Wegovy, семаглутид) успешно справляется с лечением сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса среди пациентов с ожирением.
Семаглутид (semaglutide), еженедельно назначаемый подкожными инъекциями, обеспечил ослабление симптомов сердечной недостаточности, снял ограничения физической функциональности и повысил физическую активность.
«Вегови» дебютировал в начале июня 2021 года, когда был одобрен для длительного применения с целью коррекции массы тела у взрослых пациентов, страдающих ожирением или избыточной массой тела. В конце 2022 года «Вегови» подключил педиатрическую популяцию.
«Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения
Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.
Подробности
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса не только составляет более половины всех случаев сердечной недостаточности, но и становится все более распространенной [1] [2] [3].
У большинства пациентов с этим заболеванием отмечается избыточная масса тела или ожирение. Всё больше данных свидетельствует о том, что ожирение и лишняя жировая масса не просто являются сопутствующими состояниями, но играют определенную роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса [4] [5] [6] [7] [8].
Пациенты, одновременно страдающие сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса и ожирением, характеризуются более неблагоприятными гемодинамическими и клиническими показателями, большим бременем симптомов, худшей функциональной способностью и более выраженным ухудшением качества жизни, нежели такие же пациенты, но без ожирения [9] [10] [11] [12].
До сего времени не было точно известно, может ли фармакотерапия, направленная на борьбу с ожирением, ослабить симптомы и физические ограничения и улучшить функциональность при физической нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.
Семаглутид (semaglutide), мощный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA), назначаемый подкожными 2,4-мг инъекциями один раз в неделю в дозе 2,4 мг, успешно применяется для долгосрочной коррекции избыточной массы тела, способствуя значительной потере лишнего веса и оказывая благоприятное воздействие на кардиометаболические факторы риска [13] [14].
«Вегови»: семаглутид против сердечной недостаточности
Клиническое исследование STEP-HFpEF (NCT04788511) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=529) с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2) и сердечной недостаточностью (класс II–IV по NYHA) с сохраненной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка ≥ 45%).
Среди основных требований к испытуемым: сводный клинический балл по Канзасскому опроснику пациентов с кардиомиопатией KCCQ-CSS < 90 пунктов. Показатель KCCQ-CSS оценивает симптомы сердечной недостаточности (частоту, выраженность, недавние изменения), физические и социальные способности, качество жизни. Итоговый балл варьирует от 0 до 100, и чем он выше, тем меньше проявлены симптомы и лучше физические возможности.
На протяжении 52 недель участникам еженедельно назначали подкожные инъекции плацебо или семаглутида в поддерживающей дозе 2,4 мг (на протяжении 16 первых недель начальная 0,25-мг доза постепенно повышалась до момента выхода к целевой).
Результаты терапии оценивались двумя способами: либо вне зависимости от степени приверженности лечению (treatment policy estimand), либо с обязательным условием полного соблюдения курса терапии и без обращения к каким-либо иным дополнительным препаратам для снижения веса (trial product estimand). Другими словами, первая методика (#1) оценки моделировала реалистичные условия терапии, вторая методика (#2), будучи строгой, имитировала «идеальных» пациентов, которые безговорочно следовали лечению. При любом раскладе приводимые изменения отражают усредненные изменения относительно исходных уровней анализируемых показателей.
Методика оценки #1
Прибавление балла KCCQ-CSS составило 16,6 пункта в группе семаглутида — против его роста на 7,8 пункта в группе плацебо: оценочная разница 7,8 пункта (95% ДИ: 4,8–10,9; p<0,001).
Масса тела снизилась на 13,3% — против уменьшения веса на 2,6%: оценочная разница −10,7% (95% ДИ: −11,9 — −9,4; p<0,001).
В тесте на 6-минутную ходьбу (6MWT) прибавка дистанции составила 21,5 м — против прибавки на 1,2: оценочная разница 20,3 м (95% ДИ: 8,6–32,1; p<0,001).
Уровень C-реактивного белка (CRP) снизился на 43,5% — против снижения на 7,3%: оценочное терапевтическое соотношение 0,61 (95% ДИ: 0,51–0,72; p<0,001)
Систолическое артериальное давление снизилось на 4,9 мм рт. ст. — против снижения на 2,0 мм рт. ст.: оценочная разница −2,9% (95% ДИ: −5,9 — +0,1).
Уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) упал на 20,9% — против снижения на 5,3%: оценочное терапевтическое соотношение 0,84 (95% ДИ: 0,71–0,98).
Скорректированное число неблагоприятных событий, ассоциированных с сердечной недостаточностью (госпитализация или обращение за неотложной медицинской помощью по ее причине) составило 1 — против 12: отношение риска 0,08 (95% ДИ: 0,00–0,42).
Интересной представляется иерархическая композитная конечная точка, которая совокупно оценила улучшения, связанные со снижением числа смертельных исходов и событий сердечной недостаточности, с улучшениями балла KCCQ-CSS и результатов теста 6MWT. Согласно анализу этого показателя, соотношение «побед» к «поражениям» в группе семаглутида оказалось на 72% выше, чем в группе плацебо: 1,72 (95% ДИ: 1,37–2,15; p<0,001).
Методика оценки #2
Балл KCCQ-CSS: +19,1 пункта против +10,3 пункта — оценочная разница 8,8 пункта (95% ДИ: 5,9–11,7; p<0,001).
Масса тела: −15,1% против −2,4% — оценочная разница −12,7% (95% ДИ: −13,9 — −11,5; p<0,001).
6MWT: + 29,0 м — против +8,3 м — оценочная разница 20,6 м (95% ДИ: 9,5–31,8; p<0,001).
CRP: −49,0% против −9,1%: оценочное терапевтическое соотношение 0,56 (95% ДИ: 0,48–0,66; p<0,001)
С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулись 13,3% пациентов в группе семаглутида — против 26,7% человек в группе плацебо. Среди наиболее распространенных серьезных НЯ: кардиологическое нарушение (у 2,7% испытуемых, получавших семаглутид, — против 11,3% в контрольной группе), инфекция или инвазия (1,5% против 6,4%), расстройство желудочно-кишечного тракта (2,7% против 2,6%), расстройство нервной системы (3,0% против 2,6%), почечное или расстройство мочеиспускания (2,3% против 1,5%), респираторное, торакальное или медиастинальное событие (0% против 3,8%).
Экспертные комментарии
Пациенты, страдающие сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, характеризуются особенно тяжелым бременем симптомов и физических ограничений, а также низким качеством жизни [1] [2] [3]. И потому ослабление симптомов и улучшение физической функциональности представляется ключевыми целями лечения — столь же важными, как предотвращение смертельных исходов и госпитализаций.
Такого же мнения придерживаются сами больные, если исходить из их официальных опросов [4] [5] [6]. Более того, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) готово одобрять соответствующие лекарственные препараты, если они улучшают симптомы и физическую выносливость при сердечной недостаточности [7].
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса по прежнему остается недостаточно учитываемым состоянием в повседневной клинической практике, хотя ее частота и распространенность продолжают расти — параллельно с увеличением продолжительности жизни, зачастую малоподвижной, а также бремени ожирения и кардиометаболических нарушений [2] [8]. Согласно эпидемиологическим данным, большинство пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса страдают ожирением, то есть всё больше данных указывает на то, что жировая ткань играет ключевую роль в развитии, прогрессировании и неблагоприятных исходах при этом состоянии [8] [9] [10] [11] [12].
Наличие висцеральной жировой ткани ассоциировано с воспалением, гипертрофией левого желудочка, инсулинорезистентностью, диастолической и систолической дисфункцией левого желудочка, дисфункцией артерий, скелетных мышц и физическими нарушениями [12].
В популяции пациентов с поставленным диагнозом сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и фенотипом ожирения отмечаются отличительные клинические и гемодинамические особенности, как то: повышенный объем плазмы и напряженной объем крови, сниженная венозная емкость, повышенное давление в легочной артерии при физической нагрузке, неблагоприятный гемодинамический ответ на диурез, повышенный уровень маркеров воспаления, более выраженная гипертония, более тяжелые симптомы и непереносимость физической нагрузки [13] [14] [15] [16] [17] [18].
Ожирение приводит к дефициту натрийуретических пептидов вследствие снижения их выработки и увеличения клиренса, что отражается снижением способности к вазодилатации и натрийурезу [19] [20] [21].
Применение семаглутида обеспечило существенное увеличение балла KCCQ-CSS (на почти 8 пунктов). Для сравнения: другие препараты, включая ингибиторы найтрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2), сакубитрил (sacubitril) с валсартаном (valsartan), спиронолактон (spironolactone), продемонстрировали весьма скромное улучшение этого показателя: от 0,5 до 2,3 пункта [22] [23] [24].
Семаглутид примечательно проявил себя в тесте 6MWT, что имеет клиническую значимость. Даже если сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса хорошо компенсирована, у пациентов заметно ухудшается объективно измеряемая физическая функциональность. При этом клиническая проверка почти всех других лекарственных средств продемонстрировала нейтральные результаты теста 6MWT [25].
В свое время было высказано предположение, что более высокий индекс массы тела (ИМТ) ассоциирован с лучшим прогнозом у пациентов с сердечной недостаточностью [26], а снижение веса — с худшим прогнозом; речь идет о так называемом парадоксе ожирения [27].
Однако подобные выводы нельзя считать безоговорочно верными, поскольку они отталкивались от наблюдений, в которых не проводились различия между непреднамеренной потерей веса, часто отмечаемой в связи с сердечной кахексией и являющейся маркером плохого прогноза, и преднамеренной потерей веса, обусловленной образом жизни, фармакологическими или хирургическими вмешательствами. Клиническая проверка семаглутида показала несостоятельность «парадокса ожирения».
Есть мнение, что благоприятное действие семаглутида в условиях сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и сопутствующего ожирения обусловлено уменьшением количества висцеральной жировой ткани, но до конца неясно, какой именно механизм, повлиявший на снижение уровней C-реактивного белка (CRP), систолического артериального давления и N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), ответственен за противовоспалительный и гемодинамический эффекты семаглутида.
Несмотря на известную связь между повышенным ИМТ и пониженным уровнем NT-proBNP [13] [28], а также результаты наблюдений, засвидетельствовавших, что уровень NT-proBNP растет при снижении веса [29], назначение семаглутида привело, напротив, к уменьшению уровня NT-proBNP на фоне параллельного похудения. Применение семаглутида также результировало резким снижением частоты (p<0,001) кардиологических нежелательных явлений, включая фибрилляцию предсердий, сердечную недостаточность, трепетание предсердий, застойную сердечную недостаточность. Другими словами, благотворный эффект семаглутида был обеспечен не только снижением массы тела, но и коррекцией патофизиологических процессов, лежащих в основе сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.
Следует понимать, что собранные данные не имеют достаточной статистической мощности для оценки клинических событий, таких как частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности и обращения за неотложной медицинской помощью. Невозможно также определить стойкость терапевтического эффекта семаглутида после одного года лечения.
Продолжается клиническое испытание STEP HFpEF-DM (NCT04916470) фазы III, проверяющее семаглутид среди несколько иной и более тяжелой пациентской популяции. Исследование пригласило людей с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса и ожирением, попутно страдающих сахарным диабетом 2-го типа [30].
Ранее «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) уведомила, что еженедельные подкожные инъекции семаглутида в дозе 2,4 мг привели к 20-процентному снижению риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный ишемический инсульт.
Выводы сделаны по результатам клинического испытания SELECT (NCT03574597) фазы III, на протяжении 5 лет проверявшего «Вегови» среди пациентов (n=17604) с ожирением или лишним весом, у которых есть сердечно-сосудистое заболевание, что подтверждалось либо перенесенным инфарктом миокарда, либо перенесенным ишемическим или геморрагическим инсультом, либо наличием симптоматической болезни периферических артерий, о которой свидетельствовала перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом в покое менее 0,85, пройденная процедура реваскуляризации периферических артерий или ампутация по причине атеросклеротического заболевания.
