«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентность

Антибиотик «Фетроя» проникает в бактерии как троянский конь.

Изображение: Kateryna_Kon/Adobe Stock.

Коротко

  • Японская «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.) уведомила, что консультативный комитет при Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендовал к одобрению «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол) — экспериментальный инъекционный антибиотик, предназначенный для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI), в том числе острый пиелонефрит, у пациентов, для которых отсутствуют иные варианты фармакотерапии, и заболевание которых вызвано чувствительными к цефидероколу грамотрицательными патогенами, включая Escherichia coli (в том числе с сопутствующей бактериемией), Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, комплекс Citrobacter freundii, комплекс Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Serratia marcescens. Регулятор примет решение к середине ноября.
  • В Европе «Сионоги и Ко» рассчитывает на более широкую применимость цефидерокола (cefiderocol): для лечения вызванных аэробными грамотрицательными бактериями инфекций у взрослых пациентов, столкнувшихся с ограниченным выбором терапевтических вариантов.
  • Осложненные инфекции мочевыводящих путей, будучи второй после респираторных инфекций ведущей причиной госпитализации пожилых людей, характеризуются существенной заболеваемостью и плохими исходами, особенно если возбудители устойчивы к карбапенемам. Чаще всего cUTI вызываются Escherichia coli (65%) и Klebsiella pneumoniae (8%). В ряде случаев отмечается сопутствующая инфекция кровотока, известная как уросепсис, показатель смертности которой составляет 9–31%. Среди самых распространенных патогенов уросепсиса, резистентного к карбапенемам: Pseudomonas aeruginosa (44%), Klebsiella pneumoniae (22%), Enterobacter cloacae (8%), Proteus mirabilis (8%), Stenotrophomonas maltophilia (5%).
  • Да, недавно появилось несколько новых антибиотиков, комбинирующих бета-лактамы с ингибиторами бета-лактамаз и адресующих инфекции, вызванные устойчивыми к карбапенемам энтеробактериями, однако они не в силах справиться со всеми резистентными патогенами. В итоге антибиотики «последней надежды» вроде колистина стали назначаться гораздо чаще, хотя их применение сопровождается весьма серьезной токсичностью. Но и к ним начинает развиваться бактериальная устойчивость.

Подробности

Карбапенемы — бета-лактамные противомикробные препараты широкого спектра действия, обычно применяемые в качестве последней линии терапии инфекций, вызванных продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами со множественной лекарственной устойчивостью (MDR). Появление и распространение резистентных к карбапенему энтеробактерий и неферментирующих грамотрицательных бактерий вроде Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii становится важнейшей проблемой общественного здравоохранения во всём мире.

Никакие из новых сочетаний бета-лактамов с бета-лактамазными ингибиторами — «Зербакса» (Zerbaxa, цефтолозан + тазобактам), «Авиказ»/«Завицефта» (Avycaz/Zavicefta, цефтазидим + авибактам) и «Вабомер»/«Ваборем» (Vabomere/Vaborem, меропенем + ваборбактам), или старых препаратов типа аминогликозидов не в силах противостоять изолятам грамотрицательных бактерий, экспрессирующих металло-бета-лактамазы молекулярного класса B по Амблеру (IMP, VIM, NDM, SPM, GIM), и характеризуются ограниченной активностью в присутствии бета-лактамаз класса D (OXA). Комбинация цефтолозана с тазобактамом также неактивна против энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазу Klebsiella pneumoniae (KPC).

Иные противомикробные препараты для терапии инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенему грамотрицательными микроорганизмами, такие как амикацин (amikacin), колистин (colistin) и тигециклин (tigecycline), сопровождаются токсичностью, ростом резистентности, а в случае двух последних — первичной резистентностью или сниженной активностью против некоторых видов энтеробактерий, включая Morganella morganii, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp. Кроме того, тигециклин обладает первичной резистентностью к Pseudomonas aeruginosa. Вот почему столь высока медицинская потребность в новых антибиотиках против грамотрицательных бактерий — с уникальным механизмом действия и низкой предрасположенностью к развитию резистентности.

Цефидерокол (cefiderocol), относящийся к цефалоспоринам, располагает совершенно новым механизмом проникновения через наружную мембрану грамотрицательных патогенов, в том числе мультилекарственно резистентных штаммов. Цефидерокол способен обходить все три основных механизма резистентности к бета-лактамным антибиотикам: мутации пориновых каналов, сверхэкспрессию эффлюксных насосов, ферментативную инактивацию бета-лактамазами.

Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентность
Механизмы бактериальной резистентности к бета-лактамным антибиотикам.

Молекула цефидерокола включает цефалоспориновый антибиотик и катехиновый фрагмент. Благодаря последнему цефидерокол работает как сидерофор: связываясь с трехвалентным железом из внеклеточной среды, он активно транспортируется в клетки микроорганизмов посредством бактериальных переносчиков железа, жизненно необходимого для них. Другими словами, цефидерокол, проникая в бактерии словно троянский конь, может не обращаться к пассивной диффузии через пориновые каналы.

Цефидерокол является плохим субстратом для эффлюксных насосов, и потому сохраняет свою активность против грамотрицательных патогенов, экспрессирующих в большом количестве эффлюксные насосы, которые откачивают антибиотики из периплазматического пространства.

Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентность
Химическая структура цефидерокола (cefiderocol) собрана из ключевых частей цефтазимида (ceftazidime) и цефепима (cefepime), цефалоспориновых антибиотиков третьего и четвертого поколения, с добавлением катехинового фрагмента. Изображение: Drugs. 2019 Feb;79(3):271-289.

В периплазматическом пространстве цефидерокол работает, как обычный бета-лактамный антибиотик, уничтожающий бактерию за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (PBP) и ингибирования пептидогликанового синтеза ее клеточной стенки. Боковые цепи цефидерокола наделяют его как стерическими, так и ионными свойствами, позволяющими противостоять всем известным классам бета-лактамаз, в том числе ESBL, AmpC и карбапенемазам, — бактериальным ферментам, разрушающим бета-лактамное кольцо антибиотиков. Клинически это отражается низкой минимальной ингибирующей концентрацией (MIC) для почти всех грамотрицательных патогенов: менее чем 1% клинических изолятов не чувствительны к цефидероколу ввиду множества факторов, включая некоторые специфические бета-лактамазы. Против грамположительных или анаэробных бактерий цефидерокол не работает.

Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентность
Механизм действия цефидерокола (cefiderocol) против грамотрицательных бактерий. Изображение: Drugs. 2019 Feb;79(3):271-289.

Клинические исследования APEKS-cUTI (NCT02321800) фазы II (рандомизированные, двойные слепые, с группой активного препарата сравнения, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=452), госпитализированных с осложненной инфекцией мочевыводящих путей (с пиелонефритом или без) или острым неосложненным пиелонефритом (AUP). Среди критериев исключения: более двух уропатогенов, грибковая инфекция мочевыводящих путей, резистентные к карбапенемам патогены. Участникам назначали внутривенно каждые восемь часов на протяжении 7–14 дней: либо цефидерокол, либо сочетание имипенема (imipenem) с циластатином (cilastatin). Композитная первичная конечная точка была заявлена пропорцией испытуемых, показавших одновременно клиническое излечение (устранение или улучшение симптомов заболевания) и микробиологическую эрадикацию (титр патогена в посеве мочи ниже 1×104 КОЕ/мл) по прошествии 7 дней после завершения терапии.

К заявленной конечной точке вышли 72,6% (n=183/252) пациентов в группе цефидерокола против 54,6% (n=65/119) в контрольной группе. Скорректированная разница эффективности лечения составила 18,58% (95% ДИ: 8,23–28,92; p=0,0004) в пользу цефидерокола. Для удовлетворения критерию, что экспериментальная терапия не хуже стандартной, цефидероколу было необходимо уложиться в разницу 15% и 20% — соответственно для клинического ответа и микробиологического ответа. По этим двум показателям цефидерокол показал превосходство над имипинемом с циластатином: первая разница составила 17,25%, вторая — 2,39%.

Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентностьС отрицательными побочными реакциями столкнулись 41% (n=122/300) пациентов в группе цефидерокола и 51% (n=76/148) в контрольной; в большинстве случаев таковые характеризовались легко-умеренной тяжестью. Самые распространенные негативные явления при назначении цефидерокола следующие: диарея (4%), гипертония (4%), запор (3%), боль по месту введения (3%), головная боль (2%), тошнота (2%), кашель (2%), рвота (2%), гипокалиемия (2%). Серьезные побочные реакции отмечены для 4,7% (n=14/300) больных, получавших цефидерокол, и для 8,1% (n=12/148) в группе имипинема с циластатином. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, зафиксирован у одного пациента в группе цефидерокола и двух в контрольной.

Клинические исследования CREDIBLE-CR (NCT02714595) фазы III (рандомизированные, открытые, с группой активного препарата сравнения, многоцентровые, международные) оценили, насколько безопасно и эффективно цефидерокол справляется с грамотрицательными бактериальными инфекциями, резистентными к карбапенемам. Проверка была осуществлена при инфекциях трех типов, как то: внутрибольничная пневмония (HAP), вентилятор-ассоциированная пневмония (VAP) или пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи (HCAP); инфекции кровотока (BSI) и/или сепсис; осложненные инфекции мочевыводящих путей (cUTI). Взрослым пациентам (n=150) назначали либо цефидерокол (с опциональным дополнительным антибиотиком), либо наилучшую доступную терапию (один, два или три антибиотика).

Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентностьНазначение цефидерокола обеспечило более высокие частоты клинического излечения и микробиологической эрадикации в сравнении с контрольной группой. Впрочем, указанное справедливо с совокупных позиций, тогда как в каждом конкретном случае результативность может быть иной.

Обеспокоенность регулятора вызвала повышенная смертность по любой причине в группе цефидерокола, причем на всех контрольных временных точках: 14 дней, 28 дней, 49 дней, завершение клинических испытаний.

Между тем установлено, что ни побочные эффекты цефидерокола, ни его недостаточная эффективность не являются непосредственной причиной роста частоты летальных исходов.

Клинические исследования APEKS-NP (NCT03032380) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с группой активного препарата сравнения, многоцентровые, международные), проверившие безопасность и эффективность цефидерокола в терапии нозокомиальной пневмонии (HAP, VAP или HCAP) среди взрослых пациентов (n=300), выявили, что он не хуже справляется с лечением, чем меропенем (meropenem). В обеих группах дополнительно назначали линезолид (linezolid), чтобы охватить метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) и грамположительные бактерии (на них цефидерокол не действует). При этом не зафиксирована существенная разница в смертности, которая была отмечена не в пользу цефидерокола в клинических испытаниях CREDIBLE-CR.

Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентность

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ