Цефидерокол: новый цефалоспорин, который обходит любую антибиотикорезистентность

Главное

Цефидерокол (cefiderocol) — инъекционный антибиотик, предназначенный для лечения бактериальной инфекций у пациентов, для которых отсутствуют иные варианты фармакотерапии, и заболевание которых вызвано чувствительными к цефидероколу грамотрицательными патогенами, включая Escherichia coli (в том числе с сопутствующей бактериемией), Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, комплекс Citrobacter freundii, комплекс Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Serratia marcescens.

Цефидерокол разработан японской «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.).

В середине ноября 2019 года «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол) получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения взрослых пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (в том числе с острым пиелонефритом), вызванных чувствительными к этому антибиотику грамотрицательными микроорганизмами (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, комплекс Enterobacter cloacae), если иные варианты терапии ограничены или отсутствуют. Положительный вердикт регулятора вынесен на базе ограниченных данных безопасности и эффективности препарата.

В конце февраля 2020 года «Фетроя» поступил на американский рынок. Оптовая стоимость закупки «Фетроя» составила 1100 долларов в день. Заявлено, что цефидерокол занял позицию единственного доступного антибиотика, in vitro работающего против всех грамотрицательных патогенов, находящихся в подготовленном ВОЗ списке глобальных приоритетов для разработки новых антибактериальных лекарственных средств против самых опасных лекарственно-устойчивых бактерий.

В конце апреля 2020 года цефидерокол был зарегистрирован в Европейском союзе. Препарат, проходящий под брендовым наименованием «Феткроя» (Fetcroja, цефидерокол), одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения взрослых пациентов с инфекциями, вызванными аэробными грамотрицательными микроорганизмами, если иные варианты терапии отсутствуют, — читай, после того как не справились все имеющиеся в арсенале антибактериальные препараты.

В сентябре 2020 года FDA одобрило расширение спектра показаний «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол): антибиотик разрешен для лечения взрослых пациентов с внутрибольничной бактериальной пневмонией или вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонией, вызванной чувствительными к препарату грамотрицательными микроорганизмами, такими как комплекс Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, комплекс Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

На дату конца ноября 2022 года в России цефидерокол до сих пор не одобрен. Хотя соответствующие клинические испытания давно завершены.

 

Проблема антибиотикорезистентности

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, будучи второй после респираторных инфекций ведущей причиной госпитализации пожилых людей, характеризуются существенной заболеваемостью и плохими исходами, особенно если возбудители устойчивы к карбапенемам. Чаще всего cUTI вызываются Escherichia coli (65%) и Klebsiella pneumoniae (8%). В ряде случаев отмечается сопутствующая инфекция кровотока, известная как уросепсис, показатель смертности которой составляет 9–31%. Среди самых распространенных патогенов уросепсиса, резистентного к карбапенемам: Pseudomonas aeruginosa (44%), Klebsiella pneumoniae (22%), Enterobacter cloacae (8%), Proteus mirabilis (8%), Stenotrophomonas maltophilia (5%).

Да, недавно появилось несколько новых антибиотиков, комбинирующих бета-лактамы с ингибиторами бета-лактамаз и адресующих инфекции, вызванные устойчивыми к карбапенемам энтеробактериями, однако они не в силах справиться со всеми резистентными патогенами. В итоге антибиотики «последней надежды» вроде колистина стали назначаться гораздо чаще, хотя их применение сопровождается весьма серьезной токсичностью. Но и к ним начинает развиваться бактериальная устойчивость.

Карбапенемы — бета-лактамные противомикробные препараты широкого спектра действия, обычно применяемые в качестве последней линии терапии инфекций, вызванных продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами со множественной лекарственной устойчивостью (MDR). Появление и распространение резистентных к карбапенему энтеробактерий и неферментирующих грамотрицательных бактерий вроде Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii становится важнейшей проблемой общественного здравоохранения во всём мире.

Никакие из новых сочетаний бета-лактамов с бета-лактамазными ингибиторами — «Зербакса» (Zerbaxa, цефтолозан + тазобактам), «Авиказ»/«Завицефта» (Avycaz/Zavicefta, цефтазидим + авибактам) и «Вабомер»/«Ваборем» (Vabomere/Vaborem, меропенем + ваборбактам), или старых препаратов типа аминогликозидов не в силах противостоять изолятам грамотрицательных бактерий, экспрессирующих металло-бета-лактамазы молекулярного класса B по Амблеру (IMP, VIM, NDM, SPM, GIM), и характеризуются ограниченной активностью в присутствии бета-лактамаз класса D (OXA). Комбинация цефтолозана с тазобактамом также неактивна против энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазу Klebsiella pneumoniae (KPC).

Иные противомикробные препараты для терапии инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенему грамотрицательными микроорганизмами, такие как амикацин (amikacin), колистин (colistin) и тигециклин (tigecycline), сопровождаются токсичностью, ростом резистентности, а в случае двух последних — первичной резистентностью или сниженной активностью против некоторых видов энтеробактерий, включая Morganella morganii, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp. Кроме того, тигециклин обладает первичной резистентностью к Pseudomonas aeruginosa.

Вот почему столь высока медицинская потребность в новых антибиотиках против грамотрицательных бактерий — с уникальным механизмом действия и низкой предрасположенностью к развитию резистентности.

 

Механизм действия цефидерокола

Цефидерокол (cefiderocol, S-649266), относящийся к цефалоспоринам, располагает совершенно новым механизмом проникновения через наружную мембрану грамотрицательных патогенов, в том числе мультилекарственно резистентных штаммов.

Цефидерокол способен обходить все три основных механизма резистентности к бета-лактамным антибиотикам: мутации пориновых каналов, сверхэкспрессию эффлюксных насосов, ферментативную инактивацию бета-лактамазами.

Молекула цефидерокола включает цефалоспориновый антибиотик и катехиновый фрагмент. Благодаря последнему цефидерокол работает как сидерофор: связываясь с трехвалентным железом из внеклеточной среды, он активно транспортируется в клетки микроорганизмов посредством бактериальных переносчиков железа, жизненно необходимого для них. Другими словами, цефидерокол, проникая в бактерии словно троянский конь, может не обращаться к пассивной диффузии через пориновые каналы.

Цефидерокол является плохим субстратом для эффлюксных насосов, и потому сохраняет свою активность против грамотрицательных патогенов, экспрессирующих в большом количестве эффлюксные насосы, которые откачивают антибиотики из периплазматического пространства.

В периплазматическом пространстве цефидерокол работает, как обычный бета-лактамный антибиотик, уничтожающий бактерию за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (PBP) и ингибирования пептидогликанового синтеза ее клеточной стенки. Боковые цепи цефидерокола наделяют его как стерическими, так и ионными свойствами, позволяющими противостоять всем известным классам бета-лактамаз, в том числе ESBL, AmpC и карбапенемазам, — бактериальным ферментам, разрушающим бета-лактамное кольцо антибиотиков. Клинически это отражается низкой минимальной ингибирующей концентрацией (MIC) для почти всех грамотрицательных патогенов: менее чем 1% клинических изолятов не чувствительны к цефидероколу ввиду множества факторов, включая некоторые специфические бета-лактамазы.

Против грамположительных или анаэробных бактерий цефидерокол не работает.

 

Цефидерокол: эффективность и безопасность

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Клиническое исследование APEKS-cUTI (NCT02321800) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=452), госпитализированных с осложненной инфекцией мочевыводящих путей (cUTI; с пиелонефритом или без) или острым неосложненным пиелонефритом (AUP).

Среди критериев исключения: более двух уропатогенов, грибковая инфекция мочевыводящих путей, резистентные к карбапенемам патогены.

Участникам назначали внутривенно каждые восемь часов на протяжении 7–14 дней: либо цефидерокол, либо сочетание имипенема (imipenem) с циластатином (cilastatin).

Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией испытуемых, показавших одновременно клиническое излечение (устранение или улучшение симптомов заболевания) и микробиологическую эрадикацию (титр патогена в посеве мочи ниже 1×10⁴ КОЕ/мл) по прошествии 7 дней после завершения терапии.

К заявленной конечной точке вышли 72,6% (n=183/252) пациентов в группе цефидерокола против 54,6% (n=65/119) в контрольной группе. Скорректированная разница эффективности лечения составила 18,58% (95% ДИ: 8,23–28,92; p=0,0004) в пользу цефидерокола.

Для удовлетворения критерию, что экспериментальная терапия не хуже стандартной, цефидероколу было необходимо уложиться в разницу 15% и 20% — соответственно для клинического ответа и микробиологического ответа. По этим двум показателям цефидерокол показал превосходство над имипинемом с циластатином: первая разница составила 17,25%, вторая — 2,39%.

С нежелательными явлениями столкнулись 41% (n=122/300) пациентов в группе цефидерокола и 51% (n=76/148) в контрольной; в большинстве случаев таковые характеризовались легко-умеренной тяжестью.

Самые распространенные нежелательные явления при назначении цефидерокола следующие: диарея (4%), гипертония (4%), запор (3%), боль по месту введения (3%), головная боль (2%), тошнота (2%), кашель (2%), рвота (2%), гипокалиемия (2%).

Серьезные побочные реакции отмечены для 4,7% (n=14/300) больных, получавших цефидерокол, и для 8,1% (n=12/148) в группе имипинема с циластатином. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, зафиксирован у одного пациента в группе цефидерокола и двух в контрольной.

 

Цефидерокол против карбапенемов

Клиническое исследование CREDIBLE-CR (NCT02714595) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) оценило, насколько эффективно и безопасно цефидерокол справляется с грамотрицательными бактериальными инфекциями, резистентными к карбапенемам.

Проверка была осуществлена при инфекциях трех типов, как то: внутрибольничная пневмония (HAP), вентилятор-ассоциированная пневмония (VAP) или пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи (HCAP); инфекции кровотока (BSI) и/или сепсис; осложненные инфекции мочевыводящих путей (cUTI).

Взрослым пациентам (n=150) назначали либо цефидерокол (с опциональным дополнительным антибиотиком), либо наилучшую доступную терапию (один, два или три антибиотика).

Назначение цефидерокола обеспечило более высокие частоты клинического излечения и микробиологической эрадикации в сравнении с контрольной группой. Впрочем, указанное справедливо с совокупных позиций, тогда как в каждом конкретном случае результативность может быть иной.

Обеспокоенность регулятора вызвала повышенная смертность по любой причине в группе цефидерокола, причем на всех контрольных временных точках: 14 дней, 28 дней, 49 дней, завершение клинических испытаний.

Между тем установлено, что ни побочные эффекты цефидерокола, ни его недостаточная эффективность не являются непосредственной причиной роста частоты летальных исходов.

 

Цефидерокол против меропенема

Клиническое исследование APEKS-NP (NCT03032380) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное), проверившее безопасность и эффективность цефидерокола в лечении нозокомиальной пневмонии (HAP, VAP или HCAP) среди взрослых пациентов (n=300), выявило, что он не хуже справляется с лечением, чем меропенем (meropenem).

В обеих группах дополнительно назначали линезолид (linezolid), чтобы охватить метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) и грамположительные бактерии (на них цефидерокол не действует). При этом не зафиксирована существенная разница в смертности, которая была отмечена не в пользу цефидерокола в клиническом испытании CREDIBLE-CR.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Фетроя» (Fetroja, цефидерокол) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Феткроя» (Fetcroja, цефидерокол) в Европейском союзе. [PDF]

Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial // Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1319-1328. [PDF]

Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli // Drugs. 2019 Feb;79(3):271-289. [PDF]