Главное
«Ксакдуро» (Xacduro, сульбактам + дурлобактам) — новый антибиотик, предназначенный для лечения взрослых пациентов с внутрибольничной бактериальной пневмонией (HABP) или вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонией (VABP), вызванной чувствительными к препарату изолятами комплекса Acinetobacter calcoaceticus — Acinetobacter baumannii (ACB).
«Ксакдуро» стал первым противомикробным лекарственным препаратом, который продемонстрировал не только нехудшую, чем колистин, но даже лучшую эффективность лечения инфекций, вызванных карбапенемрезистентным Acinetobacter baumannii (CRAB), если отталкиваться от показателей летальности и выздоровления. Более того, новый антибиотик получился безопаснее с точки зрения нефротоксичности.
«Ксакдуро» получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце мая 2023 года.
Коммерческая доступность ожидается осенью 2023 года.
Заявка на регистрацию «Ксакдуро» была подана «Энтасис терапьютикс» (Entasis Therapeutics), запущенной в июле 2015 года как дочернее предприятие «АстраЗенека» (AstraZeneca), которая решила выделить в самостоятельный бизнес экспериментальные антибактериальные молекулы. В июле 2022 года «Энтасис» была куплена «Инновива» (Innoviva) за 113 млн долларов. Доведение «Ксакдуро» до готовности осуществлялось при поддержке китайской «Зай лаб» (Zai Lab).
Что такое комплекс Acinetobacter calcoaceticus — Acinetobacter baumannii
Род Acinetobacter представлен грамотрицательными коккобациллами, неподвижными, строго аэробными, каталазоположительными и оксидазоотрицательными [1]. Идентифицировано свыше 30 различных видов [2] [3], большинство не ассоциированы с заболеваниями человека [4].
A. baumannii, A. calcoaceticus и A. lwoffi — виды, наиболее часто встречающиеся в клинической литературе. Альтернативно используется термин «комплекс A. calcoaceticus — A. baumannii» (ACB), поскольку трудно дифференцировать виды Acinetobacter на основе их фенотипических характеристик [5]. ACB состоит из геновида 1 (A. calcoaceticus), геновида 2 (A. baumannii), геновида 3 и геновида 13TU [6] [7] [8].
Acinetobacter baumannii (геновиды 2 комплекса ACB) является наиболее устойчивым из всех геновидов и имеет наибольшее клиническое значение [9]. Этот патоген, будучи самым часто выделяемым видом (свыше 90% изолятов Acinetobacter spp.), ассоциирован со вспышками инфекций в больничных условиях. Характеризуется устойчивостью к неблагоприятным факторам окружающей среды, что позволяет ему быстро распространяться и развивать резистентность ко всем традиционным противомикробным препаратам [10] [11].
Другие виды, которые ассоциированы с заболеваниями, включают A. johnsonii, A. lwoffi и A. calcoaceticus subsp. anitratus [12]. A. junii описан как оппортунистический патоген в условиях предшествовавшей противомикробной терапии, инвазивных процедур и злокачественных опухолей [13].
Бактерии комплекса ACB преимущественно инфицируют тяжелобольных пациентов, что приводит к серьезной пневмонии и инфекциям кровотока [14]. Они также могут инфицировать другие участки тела, включая мочевыводящие пути и кожу.
Комплекс ACB считается глобальной угрозой в сфере здравоохранения, в том числе из-за способности приобретать множественную лекарственную устойчивость. ACB не только устойчив к пенициллинам, но и приобрел гены резистентности почти ко всем антибиотикам, используемым против грамотрицательных микроорганизмов, включая фторхинолоны, аминогликозиды, цефалоспорины и карбапенемы.
Комплекс ACB входит в ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp.) — группу высоковирулентных бактериальных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью, являющих основной причиной жизнеугрожающих нозокомиальных и внутрибольничных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом и тяжелобольных [15].
В списке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) приоритетных возбудителей заболеваний для НИОКР в области создания новых антибиотиков карбапенемрезистентный Acinetobacter baumannii (CRAB) наделен критически высоким уровнем приоритетности, то есть максимальным [16].
Во всем мире ежегодно регистрируется около миллиона случаев заболеваний, вызванных комплексом ACB, и приблизительно две трети из них — это Acinetobacter baumannii, устойчивые к карбапенемам [17]. Последние ответственны за более чем 300 тыс. смертей каждый год [18].
«Ксакдуро»: механизм действия
«Ксакдуро» (Xacduro) — антибактериальный препарат, комбинирующий два отдельных внутривенных лекарственных средства: сульбактам (sulbactam) и дурлобактам (durlobactam, ETX2514).
Сульбактам, будучи бета-лактамным антибиотиком (производным пенициллина) и одновременно ингибитором сериновой бета-лактамазы класса A по Амблеру (здесь и далее), обладает бактерицидной активностью благодаря ингибированию пенициллин-связывающих белков PBP1 и PBP3 комплекса Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (ACB), которые являются важными ферментами, необходимыми для синтеза клеточной стенки бактерий [1].
Сульбактам, применяемый в клинической практике с 1986 года, в большинстве случаев используется в качестве ингибитора бета-лактамаз, добавляемого к другому антибиотику: например, ампициллину или цефоперазону.
Дурлобактам — принципиально новый диазабициклооктановый (DBO) небета-лактамный ингибитор бета-лактамаз (классов A и C, а также и D), защищающий сульбактам от разрушения некоторыми серин-бета-лактамазами. Дурлобактам сам по себе не обладает антибактериальной активностью в отношении изолятов комплекса ACB [2].
«Ксакдуро» проявляет активность in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства изолятов комплекса ACB [3] [4].
In vitro установлена активность «Ксакдуро» против изолятов комплекса ACB, экспрессирующего следующие сериновые бета-лактамазы: класса A (CTX-M-, TEM-, PER- и SHV-тип бета-лактамаз расширенного спектра [ESBL]) карбапенемаза KPC), класса C (ADC-тип), класса D (OXA-тип).
«Ксакдуро» не активен в отношении изолятов комплекса ACB, которые продуцируют металло-бета-лактамазы класса B или идут с модификациями активного сайта-мишени сульбактама (т. е. PBP). Существуют и другие потенциальные механизмы резистентности изолятов: например, продуцирование сразу нескольких бета-лактамаз или экспрессирование их различных уровней, вариативность аминокислотных последовательностей PBP.
Исследования in vitro показали отсутствие антагонизма между «Ксакдуро» и другими антибактериальными препаратами, включая цефтазидим + авибактам, имипенем, меропенем, амикацин, колистин, цефепим, ципрофлоксацин, миноциклин, рифампицин, рифаксимин, даптомицин, далбаванцин, оритаванцин, тедизолид, фидаксомицин, ванкомицин, линезолид, метронидазол, флуконазол.
«Ксакдуро»: эффективность и безопасность
Клиническое исследование NCT03894046 (NCT03894046) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного контроля, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=177), госпитализированных с инфекцией, вызванной комплексом Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (ABC), — внутрибольничной бактериальной пневмонией (HABP), вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонией (VABP) или бактериемией.
На протяжении максимум 14 дней испытуемым назначали внутривенно либо 1 г сульбактама и 1 дурлобактама (каждые 6 часов), либо 2,5 мг/кг колистина (каждые 12 часов; после нагрузочной дозы). Все участники проходили фоновую внутривенную терапию 1 г имипинема и 1 г циластатина (каждые 6 часов) — против потенциальных патогенов, не относящихся к комплексу ABC.
Первичная конечная точка эффективности была установлена пропорцией пациентов (n=125) с подтвержденной инфекцией, вызванной карбапенемрезистентным Acinetobacter baumannii (CRAB), которые скончались по любой причине в 28-дневный период.
В указанный период в группе «Ксакдуро» смертельный исход был зафиксирован для 19,0% пациентов — против 32,3% в группе контроля. Разница составила −13,2% (95%: −30,0 — 3,5).
Клиническое излечение, регистрируемое через 7 дней (±2 дня) после окончания терапии, было зафиксировано среди 61,9% испытуемых — против 40,3%. Под таковым подразумевалось полное разрешение или существенное улучшение исходных признаков и симптомов, причем при отсутствии новых симптомов, которые потребовали бы дополнительной терапии против грамотрицательных микроорганизмов.
Частота нефротоксичности оказалась существенноо (p=0,0002) ниже при использовании сульбактама с дурлобактамом, чем колистина: у 13,2% пациентов — против 37,6%.
