Коротко

  • «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) намеревается до конца текущего года подать в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на регистрацию экспериментального голодирсена (golodirsen). Этот антисмысловой морфолинофосфородиамидатный олигомер (PMO) предназначен для терапии мышечной дистрофии Дюшенна среди пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина, поддающейся корректировке посредством пропуска экзона 53. Таких больных насчитывается приблизительно 8% от общей популяции.
  • Голодирсен, являясь структурным аналогом ДНК, связывается с экзоном 53 пре-мРНК дистрофина, реализуя его пропуск в ходе процессинга мРНК и тем самым обеспечивая синтез внутренне усеченного, но функционального дистрофина, которого критически мало в случае мышечной дистрофии Дюшенна. Заболевание переходит в менее тяжелую форму дистрофинопатии, фенотипически подобную на мышечную дистрофию Беккера.
  • На рынке голодирсен появится, очевидно, в конце 2019 года — начале 2020-го.

Подробности

«Сарепта» надеется на ускоренное одобрение голодирсена, причем на основе суррогатной конечной точки клинических испытаний, заявленной увеличением уровня дистрофина. Во-первых, в сентябре 2016 года FDA одобрило «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), ориентированный на терапию миодистрофии Дюшенна посредством пропуска экзона 51 (приблизительно 13% пациентов). Регулятор выдал разрешение без явных доказательств клинической эффективности по части улучшения моторики, без контрольной группы плацебо, с весьма скромным числом испытуемых. Некоторые критики даже называли его «изящным с научной точки зрения плацебо».

«Мосмедпрепараты»

Во-вторых, голодисен, прошедший клинические исследования 4053-101 фазы I/II, продемонстрировал 10,7-кратную прибавку экспрессии de novo внутренне усеченного, но функционального дистрофина (этеплирсен привел к 2,8-кратному росту) и обеспечил его появление в сарколемме.

Во второй половине 2019 года ожидаются результаты клинических испытаний 4045-301 (ESSENCE) фазы III, выясняющие, есть ли улучшения в тестах шестиминутной ходьбы (6MWT), причем в сравнении с плацебо. Очевидно, они, будучи постмаркетинговыми, выступят подтверждающими для полноценного одобрения голодирсена. В рамках этих исследований также проверяется касимерсен (casimersen), нацеленный на пропуск экзона 45 (8% пациентов).

В 2017 году «Эксондис 51» заработал 155 млн долларов, в 2018-м он должен, согласно прогнозам, принести 300 млн долларов.

В феврале «Сарепта» временно приостановила клинические испытания голодирсена в Великобритании в связи с одним случаем рабдомиолиза — острого некроза скелетных мышц. Впрочем, опасений за будущее препарата быть не должно, поскольку чрезвычайно велика неудовлетворенная медицинская потребность в лекарствах против этого редкого дегенеративного нервно-мышечного заболевания.

В планах «Сарепта» стоит и дальше заниматься антисмысловой терапии, дабы охватить как можно большее число пациентов. Утверждается, что антисмысловой пропуск экзонов подходит 80% больных. Приходится, правда, разрабатывать свой отдельный олигомер под каждую конкретную мутацию. Если на рынке будут циркулировать восемь таковых препаратов, они подключат почти половину популяции пациентов.

Голодирсен: второй препарат для терапии мышечной дистрофии Дюшенна
79 экзонов гена дистрофина: прямоугольные содержат полные кодоны, стрелообразные и крышевидные оканчиваются или начинаются разделенным кодоном.

В ноябре 2017 года началась подготовка к клиническим испытаниям фазы I/IIa, которые протестируют SRP-5051 — следующее поколение экзон-пропускающей терапии (в данном случае 51-го). Речь идет о проникающем в клетку пептиде, который, выступая транспортирующим агентом, конъюгирован с PMO-остовом. Подобная конструкция обеспечит существенно более длительную по времени экспрессию дистрофина, то есть внутривенные инфузии препарата можно осуществлять реже, а не еженедельно, как сейчас. Не исключено, получится это делать раз в квартал.

Голодирсен: второй препарат для терапии мышечной дистрофии Дюшенна
Лекарственный конвейер «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics).

К середине года ожидаются предварительные результаты двух клинических исследований фазы I/II генотерапии мышечной дистрофии Дюшенна. Во-первых, на основе микродистрофина — синтетического трансгена, кодирующего важнейшие домены белка дистрофина. Вирусный вектор не способен перенести ген дистрофина, который слишком велик, потому вполне сойдет его усеченный вариант (экзоны 18–58), подходящий для 60–70% пациентов.

Голодирсен: второй препарат для терапии мышечной дистрофии Дюшенна
Отраслевой конвейер генной терапии мышечной дистрофии Дюшенна. Изображение: EP Vantage.

Во-вторых, на базе гена B4GALNT2 (GALGT2), кодирующего протеин GalNAc (бета 1,4-N-ацетилгалактозамин галактозилтрансфераза). Методика позиционируется как «суррогатная» генная терапия, поскольку обеспечивает экспрессию не дистрофина, а дистрогликана — основного компонента, дистрофин-ассоциированного гликопротеинового (DAG) комплекса в поперечно-полосатой мускулатуре.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.