Коротко
- «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) намеревается до конца текущего года подать в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на регистрацию экспериментального голодирсена (golodirsen). Этот антисмысловой морфолинофосфородиамидатный олигомер (PMO) предназначен для терапии мышечной дистрофии Дюшенна среди пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина, поддающейся корректировке посредством пропуска экзона 53. Таких больных насчитывается приблизительно 8% от общей популяции.
- Голодирсен, являясь структурным аналогом ДНК, связывается с экзоном 53 пре-мРНК дистрофина, реализуя его пропуск в ходе процессинга мРНК и тем самым обеспечивая синтез внутренне усеченного, но функционального дистрофина, которого критически мало в случае мышечной дистрофии Дюшенна. Заболевание переходит в менее тяжелую форму дистрофинопатии, фенотипически подобную на мышечную дистрофию Беккера.
- На рынке голодирсен появится, очевидно, в конце 2019 года — начале 2020-го.
Подробности
«Сарепта» надеется на ускоренное одобрение голодирсена, причем на основе суррогатной конечной точки клинических испытаний, заявленной увеличением уровня дистрофина. Во-первых, в сентябре 2016 года FDA одобрило «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), ориентированный на терапию миодистрофии Дюшенна посредством пропуска экзона 51 (приблизительно 13% пациентов). Регулятор выдал разрешение без явных доказательств клинической эффективности по части улучшения моторики, без контрольной группы плацебо, с весьма скромным числом испытуемых. Некоторые критики даже называли его «изящным с научной точки зрения плацебо».
Во-вторых, голодисен, прошедший клинические исследования 4053-101 фазы I/II, продемонстрировал 10,7-кратную прибавку экспрессии de novo внутренне усеченного, но функционального дистрофина (этеплирсен привел к 2,8-кратному росту) и обеспечил его появление в сарколемме.
Во второй половине 2019 года ожидаются результаты клинических испытаний 4045-301 (ESSENCE) фазы III, выясняющие, есть ли улучшения в тестах шестиминутной ходьбы (6MWT), причем в сравнении с плацебо. Очевидно, они, будучи постмаркетинговыми, выступят подтверждающими для полноценного одобрения голодирсена. В рамках этих исследований также проверяется касимерсен (casimersen), нацеленный на пропуск экзона 45 (8% пациентов).
В 2017 году «Эксондис 51» заработал 155 млн долларов, в 2018-м он должен, согласно прогнозам, принести 300 млн долларов.
В феврале «Сарепта» временно приостановила клинические испытания голодирсена в Великобритании в связи с одним случаем рабдомиолиза — острого некроза скелетных мышц. Впрочем, опасений за будущее препарата быть не должно, поскольку чрезвычайно велика неудовлетворенная медицинская потребность в лекарствах против этого редкого дегенеративного нервно-мышечного заболевания.
В планах «Сарепта» стоит и дальше заниматься антисмысловой терапии, дабы охватить как можно большее число пациентов. Утверждается, что антисмысловой пропуск экзонов подходит 80% больных. Приходится, правда, разрабатывать свой отдельный олигомер под каждую конкретную мутацию. Если на рынке будут циркулировать восемь таковых препаратов, они подключат почти половину популяции пациентов.
В ноябре 2017 года началась подготовка к клиническим испытаниям фазы I/IIa, которые протестируют SRP-5051 — следующее поколение экзон-пропускающей терапии (в данном случае 51-го). Речь идет о проникающем в клетку пептиде, который, выступая транспортирующим агентом, конъюгирован с PMO-остовом. Подобная конструкция обеспечит существенно более длительную по времени экспрессию дистрофина, то есть внутривенные инфузии препарата можно осуществлять реже, а не еженедельно, как сейчас. Не исключено, получится это делать раз в квартал.
К середине года ожидаются предварительные результаты двух клинических исследований фазы I/II генотерапии мышечной дистрофии Дюшенна. Во-первых, на основе микродистрофина — синтетического трансгена, кодирующего важнейшие домены белка дистрофина. Вирусный вектор не способен перенести ген дистрофина, который слишком велик, потому вполне сойдет его усеченный вариант (экзоны 18–58), подходящий для 60–70% пациентов.
Во-вторых, на базе гена B4GALNT2 (GALGT2), кодирующего протеин GalNAc (бета 1,4-N-ацетилгалактозамин галактозилтрансфераза). Методика позиционируется как «суррогатная» генная терапия, поскольку обеспечивает экспрессию не дистрофина, а дистрогликана — основного компонента, дистрофин-ассоциированного гликопротеинового (DAG) комплекса в поперечно-полосатой мускулатуре.
