«Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) заручилась разрешением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), одобренный для терапии мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина, приводящей к пропуску экзона 51. Таких больных насчитывается приблизительно 13% от общей популяции, страдающих этим сцепленным с X-хромосомой редким дегенеративным нервно-мышечным заболеванием.

Мышечная дистрофия Дюшенна вызывается мутацией в гене дистрофина (в локусе Xp21 короткого плеча X-хромосомы), которая изменяет РНК последнего, тем самым определяя невозможность кодирования функционально корректного дистрофина. Обычно это происходит из-за мутации, сдвигающей рамку считывания. Если экзон с должным числом оснований находится близ мутации, можно устранить этот экзон, тем самым откорректировав рамку считывания для восстановления синтеза частично функционирующего дистрофина. Поскольку транскрипт дистрофина насчитывает 79 экзонов, необходимо множество различных олигомеров, адресующих всё разнообразие мутаций при миодистрофии Дюшенна.

Этеплирсен разработан для связывания с экзоном 51 пре-мРНК дистрофина, чтобы исключать этот экзон в ходе мРНК-процессинга, тем самым реализуя альтернативный сплайсинг с последующим синтезом внутренне усеченного, но функционального дистрофина.

Альтернативный сплайсинг с пропуском экзона 51 при миодистрофии Дюшенна. Изображение: Biotech Primer.

Этеплирсен — антисмысловой олигонуклеотид, относящийся к подклассу фосфодиамидатных морфолиновых олигомеров (PMO). Последние представляют собой синтетические молекулы, в которых пятичленные рибофуранозильные кольца, обнаруживаемые в естественных ДНК и РНК, заменены шестичленным морфолиновым кольцом. Эти кольца прилинкованы нейтральным фосфодиамидатным мотивом вместо отрицательно заряженного фосфатного линкера. Каждая фосфодиамидатная морфолиновая субъединица содержит одно из гетероциклических оснований (аденин, цитозин, гуанин или тимин). Этеплирсен содержит 30 прилинкованных субъединиц.

Сравнение химических структур фосфодиамидатных морфолиновых олигомеров (PMO) и РНК.

Что важно, регулятор вынес положительный вердикт в отношении «Эксондис 51» без явных доказательств клинической эффективности по части улучшения моторики. Одобрение отталкивалось от суррогатных результатов клинических испытаний Study 301 фазы II на тринадцати пациентах. После 48 недель терапии этеплирсеном (еженедельно 30 мг/кг) зафиксирован рост уровня дистрофина с исходных 0,16% от нормального показателя до 0,44% (p<0,05). Оценка проведена вестерн-блоттингом уровня дистрофина в биоптатах мышечной ткани.

Этеплирсен (eteplirsen).
Химическая структура этеплирсена.

Таким образом, этот антисмысловой морфолиновый олигонуклеотид обеспечил очень скромную 2,8-кратную прибавку дистрофина. Пусть это статистически значимая величина, однако, по мнению отраслевых экспертов, клинически значимой эффективностью любой терапии мышечной дистрофии Дюшенна является выход на синтез дистрофина до не менее чем 10% от его нормального образования в здоровом организме.

Разрешение FDA усматривается уникальным: без клинических доказательств, без контрольной группы плацебо, с весьма скромным пулом пациентов — подобный подход не должен распространяться на прочие орфанные препараты, проходящие процедуру ускоренного рассмотрения. Так что «Сарепта» еще предстоит убедить сообщество в эффективности «Эксондис 51»: соответствующие клинические исследования продолжаются.

«Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен).Годовой курс «Эксондис 51», который следует внутривенно вливать на еженедельной основе, обойдется приблизительно в 300 тыс. долларов.

В январе 2016 года FDA отклонило регистрационную заявку «БайоМарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical) на «Киндриса» (Kyndrisa, дрисаперсен), аналогично нацеленный на миодистрофию Дюшенна с пропуском экзона 51. Токсичность этого антисмыслового олигонуклеотида ограничивает его дозировку, что не позволяет добиться нужной эффективности. Этеплирсен, химически построенный иначе, не характеризуется явными негативными побочными эффектами. По итогам «БайоМарин» свернула программу дрисаперсена.