Рассеянный склероз: лекарства для ремиелинизации

https://www.youtube.com/watch?v=K8R5N7ZMlNk

Исследователи придумали крошечные конусы из кремния, стимулирующие олигодендроциты оборачивать миелин вокруг них. Другими словами, получились аксоны из чистого стекла. Когда такие конусы, названные микростолбиками, собраны в массив на тестовом планшете, становится несложным замерить толщину миелина. Уместно провести аналогию с определением возраста дерева по кольцам в поперечном сечении ствола.

Конические микростолбики из плавленного кварца на 96-луночном планшете без дна. Изображение: Nature Medicine, vol. 20, pp. 954–960 (2014).

Концепция массива микростолбиков предусматривает простое измерение миелинизации инвертированным конфокальным микроскопом. Изображение: Nature Medicine, vol. 20, pp. 954–960 (2014).

Олигодендроглия: стрелками показаны клетки-предшественники олигодендроцитов, взаимодействующие с отдельными микростолбиками, треугольниками — олигодендроциты, связанные с ними. Изображение: Nature Medicine, vol. 20, pp. 954–960 (2014).

Олигодендроцит, обернувшийся вокруг микростолбика: показаны множественные концентрические слои миелина. Изображение: Nature Medicine, vol. 20, pp. 954–960 (2014).

Следует, впрочем, понимать, что несмотря на эффективность указанного подхода, речь идет о синтетической системе, которая лишь приблизительно позволяет понять, как миелин оборачивается вокруг настоящих аксонов. В реальных условиях этому будут мешать факторы вроде воспаления в микроокружении нейронов, пораженных рассеянным склерозом.

«Инсепшн 5» и «Рош» не раскрывают, над чем конкретно они работают, однако есть мнение, что партнеры проверяют кластеры агонистов ϰ-опиоидного рецептора (KOR). Как установлено, последний является положительным регулятором олигодендроглиальной дифференцировки, промотирующим процесс ремиелинизации. В доклинических испытаниях на клетки-предшественники олигодендроцитов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSC), направили (±)U-50488, самый сильный из обнаруженных KOR-агонистов. По итогам он оказал существенное влияние на ускорение дифференцировки в зрелые олигодендроциты. Осталось модифицировать молекулу так, чтобы она не несла побочных эффектов вроде анальгезии, дисфории и седации, свойственных KOR-активаторам.

Тем временем «Байоджен» (Biogen) занимается моноклональным антителом опицинумаб (opicinumab), антагонистом обогащенного лейциновыми повторами и иммуноглобулинподобного доменсодержащего белка 1 (LINGO-1), разработанным для предотвращения дальнейшего прогрессирования демиелинизации. Механизм действия завязан на блокировании этого протеина, который, находясь на мембране клеток-предшественников олигодендроцитов, подавляет их дифференцировку, регенерацию аксонов и миелинизацию. Несмотря на фактический провал клинических испытаний SYNERGY фазы II, «Байоджен» не сдалась и запустила клинические исследования AFFINITY фазы II, повысив дозу и изменив популяцию пациентов.

На конвейере «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) есть rHIgM22 — стимулятор олигодендроцитарного процесса ремиелинизации, таргетированный на интегрин α_Vβ₃ и представляющий собой рекомбинантную версию аутоантитела, выделенного из сыворотки пациента с макроглобулинемией Вальденстрёма.

«ЭббВи» (AbbVie) изучает элезанумаб (elezanumab, ABT-555) против молекулы отталкивающего направляющего сигнала a (RGMa) — ингибитора аксональной регенерации и ремиелинизации.

«Рош» (Roche) тестирует холестерин-подобный нейрорегенератор и нейропротектор олезоксим (olesoxime), полученный в ходе покупки «Трофос» (Trophos) в январе 2015 года за авансовых 120 млн евро плюс 350 млн евро по мере достижения определенных этапов развития проекта.

Французская «МедДэй» (MedDay) обкатывает MD1003 — биотин (витамин B₇, витамин H) в высокой дозе: он является коферментом карбоксилаз, вовлеченных в метаболизм и синтез жирных кислот, которые входят в состав высоколипидного миелина.

В ходе скрининга уже одобренных медикаментов с доказанным профилем безопасности выявлены те, которые обеспечивают миелинизацию in vitro и ремиелинизацию in vivo, например:

• противоаллергический «Тавегил» (Tavegyl, клемастин), блокатор гистаминовых H₁-рецепторов;
• нейролептик «Сероквель» (Seroquel, кветиапин), дофаминовый, серотониновый и адренергический антагонист с антигистаминными и антихолинергическими свойствами;
• противорвотный и прокинетический «Мотилиум» (Motilium, домперидон), блокатор дофаминовых D₂– и D₃-рецепторов;
• гипотензивный «Витенсин» (Wytensin, гуанабенз), агонист альфа₂-адренорецепторов;
• тиреоидный «Цитомель» (Cytomel, лиотиронин), синтетический вариант трийодтиронина;
• противогрибковый «Монистат» (Monistat, миконазол), тормозящий синтез эргостерола оболочки и плазматических мембран грибов;
• нестероидный противовоспалительный «Индоцид» (Indocid, индометацин), ингибитор циклооксигеназы 1 и 2 (COX1 и COX2).

Подобный механизм действия является побочным. Так, поскольку антагонизм ацетилхолинового мускаринового рецептора M₁ (холинергический рецептор) улучшает миелинизацию, а клемастин и кветиапин обладают определенной аффинностью к нему, их применение в лечении рассеянного склероза видится перспективным. Домперидон поднимает уровень пролактина, тем самым усиливая ремиелинизацию за счет пролактинового рецептора (PRLR). Миконазол стимулирует сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и активность киназ 1 и 2, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1 и ERK2). Индометацин модулирует сигнальный путь Wnt и фосфорилирование бета-катенина.

В общем и целом, отрасль активно погружена в изучение лекарственных соединений, способствующих репопуляции клеток-предшественников олигодендроцитов, ускоряющих их дифференцировку и/или созревание в миелинизирующие олигодендроциты, противодействующих негативным факторам в микроокружении поражений. Эти молекулы могут использоваться наряду с иммуномодуляторами, контролирующими разрушающее воздействие воспаления. Поскольку ремиелинизация характеризуется нейропротективностью, такие препараты, если будут одобрены, уместно применять на постоянной основе. Кроме того, восстановление миелина должно смягчить процесс перехода к прогрессирующей форме рассеянного склероза по мере развития заболевания.