«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Рассеянный склероз: лекарства для ремиелинизации

Roche отправилась в плавание, обещающее появление новых препаратов для терапии рассеянного склероза.

Миелинизированные аксоны на поперечном срезе. Изображение: Thomas Deerinck/Visuals Unlimited/Getty Images.

«Рош» (Roche) купила биотехнологический стартап «Инсепшн 5» (Inception 5), занимающийся вопросами регенеративной терапии рассеянного склероза. Компания вышла из стен инкубатора «Инсепшн сайенсиз» (Inception Sciences), с которым швейцарский фармацевтический гигант оформил соглашение в июне 2014 года, получив право на покупку в случае достижения определенных успехов.

Фокус деятельности «Инсепшн 5» направлен на скрининг и разработку низкомолекулярных лекарственных соединений, обеспечивающих ремиелинизацию оболочек нервных волокон, поврежденных в результате прогрессирования рассеянного склероза. Ноу-хау предприятия основывается на фирменной технологии Калифорнийского университета Сан-Франциско (UCSF), предназначенной для высокопроизводительного анализа потенциальных препаратов-кандидатов. С ее помощью была проверена обширная библиотека молекул «Рош».

Нынешние подходы к ведению рассеянного склероза исповедуют принципы предотвращения атак со стороны иммунной системы и нивелирования их последствий — никаких препаратов, восстанавливающих миелиновые оболочки, нарушение которых приводит к ухудшению критически важной проводимости сигналов, пока не придумано. Частично проблема связана с отсутствием методики, которая бы подтверждала, что то или иное соединение выполняет задачу ремиелинизации. Во-первых, нейроны нелегко заставить расти в лабораторных условиях. Во-вторых, олигодендроциты, продуцирующие миелин, обертывают его вокруг аксонов трудно измеримым способом.

Исследователи придумали крошечные конусы из кремния, стимулирующие олигодендроциты оборачивать миелин вокруг них. Другими словами, получились аксоны из чистого стекла. Когда такие конусы, названные микростолбиками, собраны в массив на тестовом планшете, становится несложным замерить толщину миелина. Уместно провести аналогию с определением возраста дерева по кольцам в поперечном сечении ствола.

Следует, впрочем, понимать, что несмотря на эффективность указанного подхода, речь идет о синтетической системе, которая лишь приблизительно позволяет понять, как миелин оборачивается вокруг настоящих аксонов. В реальных условиях этому будут мешать факторы вроде воспаления в микроокружении нейронов, пораженных рассеянным склерозом.

«Инсепшн 5» и «Рош» не раскрывают, над чем конкретно они работают, однако есть мнение, что партнеры проверяют кластеры агонистов ϰ-опиоидного рецептора (KOR). Как установлено, последний является положительным регулятором олигодендроглиальной дифференцировки, промотирующим процесс ремиелинизации. В доклинических испытаниях на клетки-предшественники олигодендроцитов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSC), направили (±)U-50488, самый сильный из обнаруженных KOR-агонистов. По итогам он оказал существенное влияние на ускорение дифференцировки в зрелые олигодендроциты. Осталось модифицировать молекулу так, чтобы она не несла побочных эффектов вроде анальгезии, дисфории и седации, свойственных KOR-активаторам.

Тем временем «Байоджен» (Biogen) занимается моноклональным антителом опицинумаб (opicinumab), антагонистом обогащенного лейциновыми повторами и иммуноглобулинподобного доменсодержащего белка 1 (LINGO-1), разработанным для предотвращения дальнейшего прогрессирования демиелинизации. Механизм действия завязан на блокировании этого протеина, который, находясь на мембране клеток-предшественников олигодендроцитов, подавляет их дифференцировку, регенерацию аксонов и миелинизацию. Несмотря на фактический провал клинических испытаний SYNERGY фазы II, «Байоджен» не сдалась и запустила клинические исследования AFFINITY фазы II, повысив дозу и изменив популяцию пациентов.

На конвейере «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) есть rHIgM22 — стимулятор олигодендроцитарного процесса ремиелинизации, таргетированный на интегрин αVβ3 и представляющий собой рекомбинантную версию аутоантитела, выделенного из сыворотки пациента с макроглобулинемией Вальденстрёма.

«ЭббВи» (AbbVie) изучает элезанумаб (elezanumab, ABT-555) против молекулы отталкивающего направляющего сигнала a (RGMa) — ингибитора аксональной регенерации и ремиелинизации.

Рассеянный склероз: лекарства для ремиелинизации
Лекарственные соединения с эффектом ремиелинизации и их мишени. Изображение: Nature Reviews Drug Discovery, vol. 16, pp. 617–634 (2017).

«Рош» (Roche) тестирует холестерин-подобный нейрорегенератор и нейропротектор олезоксим (olesoxime), полученный в ходе покупки «Трофос» (Trophos) в январе 2015 года за авансовых 120 млн евро плюс 350 млн евро по мере достижения определенных этапов развития проекта.

Французская «МедДэй» (MedDay) обкатывает MD1003 — биотин (витамин B7, витамин H) в высокой дозе: он является коферментом карбоксилаз, вовлеченных в метаболизм и синтез жирных кислот, которые входят в состав высоколипидного миелина.

В ходе скрининга уже одобренных медикаментов с доказанным профилем безопасности выявлены те, которые обеспечивают миелинизацию in vitro и ремиелинизацию in vivo, например:

  • противоаллергический «Тавегил» (Tavegyl, клемастин), блокатор гистаминовых H1-рецепторов;
  • нейролептик «Сероквель» (Seroquel, кветиапин), дофаминовый, серотониновый и адренергический антагонист с антигистаминными и антихолинергическими свойствами;
  • противорвотный и прокинетический «Мотилиум» (Motilium, домперидон), блокатор дофаминовых D2– и D3-рецепторов;
  • гипотензивный «Витенсин» (Wytensin, гуанабенз), агонист альфа2-адренорецепторов;
  • тиреоидный «Цитомель» (Cytomel, лиотиронин), синтетический вариант трийодтиронина;
  • противогрибковый «Монистат» (Monistat, миконазол), тормозящий синтез эргостерола оболочки и плазматических мембран грибов;
  • нестероидный противовоспалительный «Индоцид» (Indocid, индометацин), ингибитор циклооксигеназы 1 и 2 (COX1 и COX2).

Подобный механизм действия является побочным. Так, поскольку антагонизм ацетилхолинового мускаринового рецептора M1 (холинергический рецептор) улучшает миелинизацию, а клемастин и кветиапин обладают определенной аффинностью к нему, их применение в лечении рассеянного склероза видится перспективным. Домперидон поднимает уровень пролактина, тем самым усиливая ремиелинизацию за счет пролактинового рецептора (PRLR). Миконазол стимулирует сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и активность киназ 1 и 2, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1 и ERK2). Индометацин модулирует сигнальный путь Wnt и фосфорилирование бета-катенина.

В общем и целом, отрасль активно погружена в изучение лекарственных соединений, способствующих репопуляции клеток-предшественников олигодендроцитов, ускоряющих их дифференцировку и/или созревание в миелинизирующие олигодендроциты, противодействующих негативным факторам в микроокружении поражений. Эти молекулы могут использоваться наряду с иммуномодуляторами, контролирующими разрушающее воздействие воспаления. Поскольку ремиелинизация характеризуется нейропротективностью, такие препараты, если будут одобрены, уместно применять на постоянной основе. Кроме того, восстановление миелина должно смягчить процесс перехода к прогрессирующей форме рассеянного склероза по мере развития заболевания.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ