«Тизабри» (Tysabri, натализумаб).

Достаточно приличный ассортимент новых и эффективных препаратов, модифицирующих течение рассеянного склероза, определяет сложность в выборе подходящей терапии заболевания. В ходе принятия решения обычно исходят из комплекса факторов, таких, к примеру, как степень активности рассеянного склероза, профиль соотношения риска к пользе, предпочтения врачей и самих пациентов. Очевидно, в подборе должного медикамента могут пригодиться данные, сравнивающие эффективность лекарственных средств. К сожалению, такие аналитические работы встречаются относительно редко.

Мы собрали ряд ретроспективных исследований, которые сравнили исходы лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) при помощи «Тизабри» (Tysabri, натализумаб) или «Гилениа» (Gilenya, финголимод), продвигаемых соответственно «Байоджен» (Biogen) и «Новартис» (Novartis).

Механизм действия указанных лекарственных соединений в корне разнится. Так, моноклональное антитело натализумаб (natalizumab), работающее против α4-интегрина, молекулы клеточной адгезии, подавляет возможность миграции всех лейкоцитов (кроме нейтрофилов) через эндотелий в воспаленную паренхиматозную ткань, в том числе головного мозга.

https://www.youtube.com/watch?v=mCgL5g85CEw

Низкомолекулярный финголимод (fingolimod), будучи модулятором сфингозин-1-фосфата (S1P), неспецифически связывается с его рецепторами 1, 3, 4 и 5 (S1PR1, S1PR3, S1PR4 и S1PR5), препятствуя миграции лимфоцитов из лимфатических узлов в периферическую кровь, откуда они могли бы проникнуть в головной мозг.

https://www.youtube.com/watch?v=_GKjsKYqwXM

Клинические испытания охватили 314 пациентов, на протяжении не менее одного года получавших «Тизабри» (n=130) или «Гилениа» (n=184) ввиду неэффективности предшествовавшей терапии. Характеристики популяции следующие:

  • пол: 69,4% женщин;
  • средний возраст: 38,4 и 37,8 лет (p=0,4650) [соответственно в группах натализумаба и финголимода, здесь и далее];
  • медиана балла инвалидизации по расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS): 3,0 и 2,5 (p=0,0022);
  • среднегодовая частота рецидивов (ARR) в предшествовавшем лечению году: 1,57 и 1,63 (p=0,6218);
  • число предыдущих терапевтических курсов: 1,48 и 1,53 (p=0,4035).

Результаты таковы, что после первого года лечения в группе «Тизабри» ARR снизилась на 92,3% (до 0,12), тогда как в группе «Гилениа» — на 81,8% (до 0,28) (p=0,0320). На втором и третьем годах дальнейшее расхождение между препаратами оказалось статистически несущественным.

Лечение рассеянного склероза: натализумаб против финголимода. Большое сравнениеНе отмечено никакой статистически значимой разницы между натализумабом и финголимодом в том, что касается изменения показателя EDSS и подтвержденного в течение 12 и 24 месяцев прогрессирования инвалидизации.

По истечении 12 месяцев клиническая активность заболевания не выявлена у 82,4% пациентов, принимавших натализумаб, и у 73,1% — финголимод (p=0,1140). Радиологическая активность на МРТ-изображениях (T1-взвешенных с контрастированием гадолинием и T2-взвешенных) не обнаружена у 96,0% и 63,5% больных соответственно (p<0,0001). К ремиссии вышли 73,9% и 55,1% участников (p=0,0099). По прошествии двух и трех лет разница между указанными показателями в двух группах продолжала сокращаться.

Итак, оба препарата примечательно справились с ведением рассеянного склероза, хотя прием «Тизабри» обеспечил существенно большее уменьшение частоты рецидивов рассеянного склероза в течение первого года, нежели это сделал «Гилениа». Впоследствии, после двух и трех лет терапии, указанное различие нивелировалось. Такая же динамика разницы справедлива для сдерживающего воздействия натализумаба на активность рассеянного склероза с точки зрения радиологических признаков.

«Мосмедпрепараты»

В весьма сходных по профилю пациентов клинических испытаниях, вовлекших 224 человека с активным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, 111 участников принимали «Тизабри» и 113 — «Гилениа». После года терапии продемонстрировано, что натализумаб работает эффективнее финголимода, если рассматривать МРТ-изображения. Да, разницы между группами по числу новых T2-поражений нет, однако в группе «Тизабри» выявлено значительно меньшее число T1-поражений с контрастированием гадолинием (0,06 против 0,18; p<0,05).

Еще один анализ изучил влияние натализумаба и финголимода на предотвращение потери региональных объемов серого вещества (GM) и белого вещества (WM) головного мозга после двух лет лечения 55 пациентов: 30 получали «Тизабри», 25 — «Гилениа». Было выполнено МРТ-сканирование головного мозга: до начала терапии (T0), по прошествии шести месяцев (M6), одного года (Y1) и двух лет (Y2).

T0: не выявлено различий по объемам GM и WM между группами пациентов.

Результаты для объемов серого вещества:

  • T0 → M6: в группе финголимода обозначено уменьшение объемов билатеральной коры мозжечка и гиппокампа, правого таламуса и правой передней поясной коры;
  • M6 → Y1, Y1 → Y2: в группе финголимода наблюдалась продолжающаяся атрофия билатеральной коры мозжечка, левого таламуса, некоторых лобно-височно-затылочно-теменных регионов, а также передней поясной коры;

В группе натализумаба только в период Y1 → Y2 отмечена существенная атрофия левой передней поясной коры, таламуса и лобно-височно-затылочных регионов.

Результаты для объемов белого вещества:

  • T0 → M6: среди лечившихся «Тизабри» и «Гилениа» показана значительная атрофия некоторых супратенториальных кластеров, притом что потеря билатерального мозжечкового объема зафиксирована лишь в группе финголимода.
  • M6 → Y1, Y1 → Y2: с последующей супратенториальной атрофией столкнулись как принимавшие натализумаб, так и финголимод, при этом в группе последнего прогрессировала мозжечковая атрофия.

Пациенты в группе финголимода, если сравнить с группой натализумаба, обнаружили существенную атрофию коры и белого вещества мозжечка только в период T0 → M6. Ни в какой из групп не прослеживалось увеличение региональных объемов GM и WM.

«Мосмедпрепараты»

Таким образом, противовоспалительные эффекты «Тизабри» и плейотропные эффекты «Гилениа», оказываемые на периферическую иммунную систему и центральную нервную систему, по-разному модифицируют прогрессирование атрофии серого и белого вещества среди пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Между тем «Тизабри» серьезнее повлиял на предотвращение потери региональных тканей головного мозга.

Наконец, была поставлена задача сравнить эффективность переключения с препаратов первой линии, которые не помогли сдержать рецидивы высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, на «Тизабри» или «Гилениа», дабы выяснить исходы по критерию среднегодовой частоты рецидивов (ARR) как первичной конечной точки. Среди вторичных конечных точек: время до рецидива, время до подтвержденного шестимесячного прогрессирования инвалидизации (CDP6M), время до подтвержденного шестимесячного регрессирования инвалидизации (CDR6M).

К перволинейным медикаментам для ведения рассеянного склероза относят: любой интерферон бета-1a/1b — «Бетасерон» (Betaseron), «Авонекс» (Avonex), «Ребиф» (Rebif), «Плегриди» (Plegridy), — а также «Копаксон» (Copaxone, глатирамера ацетат), «Текфидера» (Tecfidera, диметилфумарат), «Гилениа» (Gilenya, финголимод), «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид). Коллективно их именуют BRACETD.

По результатам сравнения данных 897 пациентов вскрылось существенное снижение ARR (на 36%) среди перешедших с BRACETD на натализумаб, если сравнивать с теми, кто переключился на применение других препаратов из группы BRACETD (относительный риск 0,64 [95% ДИ: 0,57‒0,72]; p<0,001). Статистически значимой разницы в случае перехода на финголимод не выявлено (ОР 0,91 [95% ДИ: 0,81‒1,03]; p=0,133).

Лечение рассеянного склероза: натализумаб против финголимода. Большое сравнениеВо время испытаний с рецидивами столкнулись 32,6%; 37,9% и 39,8% пациентов, перешедших соответственно на натализумаб, финголимод и другой препарат BRACETD.

Время до первого рецидива значительно сократилось при выборе «Тизабри» или «Гилениа» в качестве терапии второй линии: соответственно на 35% (отношение риска 0,65 [95% ДИ: 0,56‒0,76]; p<0,001) и 14% (ОР 0,86 [95% ДИ: 0,74‒0,99]; p=0,040) — в сравнении с пациентами, остановившимися на ином BRACETD-медикаменте.

Лечение рассеянного склероза: натализумаб против финголимода. Большое сравнениеНе получено доказательств, что натализумаб, финголимод или какой-либо BRACETD-препарат оказывает более явное сдерживающее влияние на прогрессирование инвалидизации. В ходе исследований CDP6M отмечено у 11,0%; 9,8% и 9,1% участников соответственно.

Лечение рассеянного склероза: натализумаб против финголимода. Большое сравнениеПациенты, выбравшие «Тизабри» в качестве препарата второй линии, с большей на 67% вероятностью, чем в BRACETD-группе, могут рассчитывать на выход к регрессии инвалидизации (отношение риска 1,67 [95% ДИ: 1,30‒2,15]; p<0,001). К «Гилениа» это относится в меньшей степени (ОР 1,30 [95% ДИ: 0,99‒1,72]; p=0,058). В период испытаний показатель CDR6M зафиксирован для 20,6%; 14,9% и 11,7% больных.

Лечение рассеянного склероза: натализумаб против финголимода. Большое сравнениеПодводя итоги, пациенты с диагнозом высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза располагают повышенными шансами на лучшие клинические исходы в случае отказа от препаратов первой линии в пользу «Тизабри». Подобные преимущества справедливы и для «Гилениа», но с куда более скромной выраженностью.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.