Коротко
- «Локсо онколоджи» (Loxo Oncology) раскрыла очередные промежуточные данные продолжающихся клинических исследований LIBRETTO-001 фазы I, проверяющих экспериментальный LOXO-292 в лечении солидных опухолей с мутациями и/или слияниями RET, потенциально резистентными мутациями и метастазированием в головной мозг. В мае были предоставлены результаты на дату 5 января 2018 года, а сейчас опубликованы обновленные сведения на дату 2 апреля.
- Точечные мутации протоонкогена RET или его слияния с другими генами являются одним из ключевых драйверов развития рака. Так, RET-мутации отмечаются у 60% пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы (МКЩЖ), тогда как RET-слияния встречаются в 20% случаев папиллярной карциномы щитовидной железы (ПКЩЖ) и 1–2% — немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
- Существующим мультикиназным ингибиторам (MKI) свойственна ограниченная активность при онкологических заболеваниях с RET-альтерациями, они токсичны ввиду сильного ингибирования, к примеру, рецепторных тирозинкиназ KDR/VEGFR2, не работают в случае вторичных резистентных мутаций (например, гена-привратника). Прототипный LOXO-292 выступает пероральным высокоизбирательным RET-ингибитором, подавляющим равно как нативный сигнальный путь RET, так и предполагаемые приобретенные механизмы резистентности. Подобное таргетное лечение характеризуется весьма приличной эффективностью.
Подробности
Назначение LOXO-292 обеспечило следующую частоту общего ответа (ORR):
- 77% среди всех пригодных для оценки пациентов (n=39) с RET-слияниями, включая 77% при НМРЛ и 78% совместно при ПКЩЖ и раке поджелудочной железы. Предыдущий анализ (n=32) вышел к 69% ORR, в том числе 65% и 83% для указанных онкозаболеваний;
- 45% среди всех пригодных для оценки пациентов (n=22) с RET-мутациями при МКЩЖ. Показано существенное снижение опухолевых маркеров в сыворотке крови — кальцитонина и карциноэмбрионального антигена (CEA). Предыдущие результаты (n=14) засвидетельствовали у 79% испытуемых уменьшение опухолей на 9–45%.
Более низкая частота ответа при RET-мутациях обусловлена множеством факторов, включая биологические различия между альтерациями и экспозицию различных предшествовавших схем терапии. Есть мнение, что действительный ответ всё же лучше, чем заявлено: критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), не исключено, недооценивают оказываемые терапевтические эффекты, поскольку опухоли при МКЩЖ инфильтрируют ткани без образования дискретных масс, и потому приходится проводить замер меньших и второстепенных областей поражения вроде крупных лимфоузлов, даже если трудноизмеримые поражения существенно уменьшились.
Противоопухолевая активность LOXO-292 наблюдалась вне зависимости ни от гена, с которым слился RET (включая KIF5B), ни от специфики мутации RET (включая M918T и V804M), ни от предшествовавшего лечения при помощи MKI. У двенадцати участников с RET-слияниями изначально были метастазы в центральную нервную систему — все испытуемые остаются в статусе без прогрессирования.
Наметились начальные доказательства, что LOXO-292 проявляет устойчивую терапевтическую активность: 90% и 93% пациентов с RET-слияниями и RET-мутациями оставались в рамках экспериментального курса лечения. Максимальная длительность ответа на терапию уже превысила десять месяцев.
Ближайшим конкурентом LOXO-292 является BLU-667, развиваемый «Блюпринт медисинз» (Blueprint Medicines). Имеющиеся по нему данные, впрочем, несколько слабее: частота общего ответа в случае НМРЛ и МКЩЖ составила 50% и 40%. Очевидно, сейчас нельзя делать окончательные выводы: по ходу клинических испытаний ARROW фазы I картина будет меняться.
