Коротко

  • «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio) и «Селджен» (Celgene) раскрыли обновленные данные продолжающихся клинических исследований CRB-401 фазы I экспериментального препарата bb2121 на основе T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR), таргетированного на B-клеточный антиген созревания (BCMA) и изучаемого на пациентах с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой на поздней стадии. Результаты в очередной раз подчеркнули высочайшую эффективность bb2121, засвидетельствованную в декабре 2017 года.
  • Следует понимать, что заболевание участников характеризовалось весьма запущенным состоянием: больные уже прошли аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и медианных семь–восемь линий терапии. Испытуемые прежде получали такие медикаменты, как «Ревлимид» (Revlimid, леналидомид), «Велкейд» (Velcade, бортезомиб), «Помалист»/«Имновид» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид), «Кипролис» (Kyprolis, карфилзомиб), «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб), к которым множественная миелома проявила невосприимчивость.
  • Заявка на регистрацию bb2121 намечена к подаче в 2019 году.

Подробности

На дату 29 марта 2018 года однократная инфузия bb2121 была выполнена 43 пациентам: доза препарата варьировалась в пределах 50–800×106 клеток CAR-T. Предварительно участники прошли курс флударабином и циклофосфамидом для истощения пула лимфоцитов. Под каждого больного bb2121 готовился индивидуально из его собственной крови.

Лучшие результаты продемонстрировали испытуемые, которым назначили bb2121 в дозе свыше 150×106 клеток CAR-T. В рамках наблюдений в течение медианных 194 дней частота общего ответа составила 95,5%, включая 50-процентный полный ответ и 36,4-процентный очень хороший частичный ответ. Медиана длительности ответа вышла на 10,8 месяцев.

Что показательно, ответ на лечение отмечен вне зависимости от степени экспрессии BCMA: общий ответ среди получивших bb2121 в дозе 450×106 клеток CAR-T составил 100% и 91% — соответственно для низкого уровня BCMA (<50% плазматических клеток костного мозга экспрессируют BCMA) и высокого (≥50% клеток).

Запущенная множественная миелома: победа CAR-TСамое важное: медиана выживаемости без прогрессирования среди больных, получивших ≥150×106 клеток CAR-T, зафиксировалась на 11,8 месяцев. Другими словами, bb2121 сдержал развитие множественной миеломы почти на год. Более того, у пациентов без признаков минимально остаточной болезни (MRD), то есть с более глубокой полной ремиссией, этот показатель увеличился до 17,7 месяцев.

Запущенная множественная миелома: победа CAR-T63% испытуемых столкнулись с синдромом выброса цитокинов — традиционным для любого из нынешних CAR-T-препаратов: цитокиновый шторм в основном имел легко-умеренный характер; только у двух человек (5%) он был облечен в тяжелую форму. Среди получивших дозу свыше 150×106 клеток bb2121 эта побочная реакция проявилась у 82%. В одном случае отмечена жизнеугрощающая нейротоксичность. Смертельных исходов не было.

Запущенная множественная миелома: победа CAR-TКоль уж bb2121 прилично себя показал при запущенной множественной миеломе, существуют весомые предпосылки для выхода к гораздо более сильным результатам при назначении этого CAR-T-препарата пациентам на ранних стадиях заболевания. При этом bb2121 можно применять сразу после постановки диагноза, не занимаясь выявлением уровня экспрессии BCMA.

Нынешние подходы к ведению множественной миеломы на поздних стадиях таковы, что монотерапия даратумумабом обеспечивает частоту общего ответа в пределах 29% (строгий полный ответ/полный ответ равен 3%) и медиану выживаемости без прогрессирования — 3,7 месяцев, тогда как комбинация из даратумамаба, помалидомида и дексаметазона выводит эти показатели на уровень 60% (17%) и 8,8 месяцев. Как видим, bb2121 оказывается гораздо эффективнее.

Запущенная множественная миелома: победа CAR-TОсталось убедиться, что, во-первых, лечение bb2121 носит длительный эффект и, во-вторых, подходит больным старше 70 лет.

Открыт набор пациентов для участия в опорных клинических исследованиях KarMMa фазы II: 80 человек с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, уже прошедших не менее трех терапевтических курсов. В планах «Блюбёрд» и «Селджен» также стоит проведение следующих клинических испытаний bb2121: в сравнении с даратумамабом, помалидомидом и дексаметазоном — в терапии третьей линии; в качестве терапии второй линии; в виде первоочередного лечения (включая высокорисковых пациентов) в сравнении с процедурой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Запущенная множественная миелома: победа CAR-T
Прогноз по рынку BCMA-таргетированного лечения множественной миеломы. Изображение: EP Vantage.

Основным конкурентом bb2121 является GSK2857916 — конъюгат моноклонального антитела, который нацелен на BCMA и который в качестве полезной нагрузки несет цитотоксический монометилауристатин фенилаланин (MMAF), оказывающий антимитотическое воздействие. Пусть эффективность этой экспериментальной молекулы «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) не столь высока, однако лекарственное соединение является серийным, не требующим, как CAR-T, сложной процедуры индивидуализации под каждого конкретного пациента. Результаты клинических исследований фазы I/II будут готовы к середине 2019 года.

Преимуществ bb2121 перед GSK2857916 два: токсичность CAR-T-препарата проявляется только в первые дни после инфузии, тогда как антитело может вызывать побочные реакции при каждом дозировании; CAR-T-препарат эффективен без оглядки на уровень экспрессии BCMA. Открытым остается вопрос со стоимостью CAR-T-лечения, которая может оказаться для многих попросту запредельной.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.