«Пфайзер» (Pfizer) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Лорбрена» (Lorbrena, лорлатиниб) для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутациями киназы анапластической лимфомы (ALK) в том случае, если заболевание прогрессирует при применении либо «Ксалкори» (Xalkori, кризотиниб) и как минимум еще одного иного ALK-ингибитора, либо назначенных в рамках первого курса ALK-терапии «Зикадия» (Zykadia, церитиниб) или «Алеценза» (Alecensa, алектиниб). Одобрение получено условно, то есть новинке еще предстоит подтвердить клиническую состоятельность.
Генетическая предрасположенность к раку легкого неясна из-за влияния факторов окружающей среды, однако повышенная генетическая восприимчивость может быть ассоциирована с онкогенными драйверными мутациями, присутствующими в некотором подмножестве распространенных опухолей при НМРЛ и способствующими их трансформации, росту и прогрессированию. Перестройки (транслокации) в гене ALK встречаются при 3–7% диагнозов НМРЛ, причем в подавляющем большинстве случаев речь идет о слиянии с геном ассоциированного с микротрубочками иглокожих белка 4 (EML4). С точки зрения клинической картины наличие химерного онкогена EML4-ALK связано с резистентностью к тирозинкиназным ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Да, многие пациенты с ALK-положительным метастатическим НМРЛ вначале отвечают на ALK-ингибиторы, однако в течение одного-двух лет сталкиваются с опухолевым прогрессированием. После терапии кризотинибом, ALK-ингибитором первого поколения, на сцену выходят препараты второй волны — церитиниб, алектиниб и «Аланбриг» (Alunbrig, бригатиниб). Но и к ним вполне может развиться резистентность. Таким образом, «Лорбрена», будучи ALK-ингибитором третьего поколения, может прийти на помощь, когда не осталось других вариантов. Для «Пфайзер» следующим шагом станет доказательство, что эффективность лорлатиниба при его первоочередном назначении выше, чем у всех прочих.
Лорлатиниб (lorlatinib) — пероральный киназный ингибитор, in vitro проявляющий активность против ALK и ROS1, а также TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 и ACK. In vitro продемонстрирована активность лорлатиниба против различных мутантных форм фермента ALK, включая некоторые мутации, определяемые в опухолях, которые прогрессируют в ходе назначения кризотиниба и других ALK-ингибиторов. Так, на мышах с подкожно имплантированными ксенотрансплантатами, несущими слияния EML4 с либо ALK-вариантом 1, либо ALK-мутациями, в том числе G1202R и I1171T (при их наличии наблюдается резистентность к другим ALK-ингибиторам), применение лорлатиниба отразилось противоопухолевой активностью. В случае интракраниальных имплантов опухолевых клеточных линий с драйверными мутациями EML4-ALK лорлатиниб обеспечил противоопухолевое действие и продлил выживаемость. На моделях in vivo общая противоопухолевая активность лорлатиниба зависела от дозы и коррелировала с ингибированием ALK-фосфорилирования.
В клинических испытаниях B7461001 фазы I/II (нерандомизированных, с подбором дозы и оценкой активности, мультикогортных, многоцентровых) были проверены безопасность и эффективность лорлатиниба среди 215 пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ, прежде лечившихся одним или более тирозинкиназным ALK-ингибитором.
Общая частота ответа (ORR) составила 48%, при этом, что показательно, 57% пациентов ранее прошли более одного курса ALK-ингибиторами: полный ответ (CR) показали 4% респондентов, частичный (PR) — 44%. Согласно разбивке по подгруппам в зависимости от предшествовавшей терапии, ORR в пределах 39% отмечен среди пациентов, ранее принимавших кризотиниб и как минимум еще один ALK-ингибитор, 31% — только алектиниб, 46% — только церитиниб; указанное справедливо как с химиотерапией, так и без таковой. Медиана длительности ответа (DoR) вышла на 12,5 месяца.
У 69% участников было зафиксировано метастазирование в головной мозг: интракраниальный ответ продемонстрировали 60% с медианой DoR в пределах 19,5 месяца.
«Лорбрена» стал третьим новым онкологическим препаратом среди тех, на которые «Пфайзер» получила одобрение FDA за минувший месяц с гаком. Так, в конце сентября появился «Визимпро» (Vizimpro, дакомитиниб) — ингибитор EGFR для первоочередного лечения метастатического НМРЛ с подтвержденной EGFR-мутацией: делецией в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. В октябре было положено начало лекарственному препарату «Талзенна»/«Талценна» (Talzenna/Talcenna, талазопариб) — ингибитору поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) для терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, отрицательным к HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) и с вредными или предположительно вредными генеративными мутациями гена BRCA.
Любопытно, дакомитиниб, талазопариб и лорлатиниб не предложили каких-то решительно новых механизмов действия: с их запуском «Пфайзер» бросила многовекторный вызов множеству уже хорошо продающихся лекарственных средств. Очевидно, маркетологи американского фармгиганта усматривают явные перспективы коммерческой отдачи даже при наличии сильной конкуренции. А соперничество здесь более чем серьезное: «Визимпро» примкнул к четырем успешным EGFR-ингибиторам, «Талзенна»/«Талценна» стал четвертым PARP-ингибитором, «Лорбрена» занял место пятого ALK-ингибитора.
