«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

«Талзена»: новое лекарство против BRCA-мутантного рака молочной железы

Pfizer представила талазопариб, который стал четвертым на рынке PARP-ингибитором.

Коротко

  • «Пфайзер» (Pfizer) выпустила «Талзена» (Talzenna, талазопариб) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, отрицательным к HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) и с вредными или предположительно вредными генеративными мутациями гена BRCA. Согласно статистике, BRCA-мутации ответственны за 25–30% случаев наследственного рака груди и 5–10% всех диагнозов рака молочной железы.
  • Раковые клетки с мутациями генов BRCA1 и/или BRCA2 характеризуются недостаточностью механизма репарации двухцепочечных разрывов ДНК, что оставляет их в полной зависимости от системы восстановления одноцепочечных разрывов. Поскольку последняя регулируется ферментами семейства поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), имеет смысл заблокировать активность этих энзимов, чтобы вызвать клеточную смерть из-за накопления неисправленных повреждений ДНК. Подобный подход укладывается в концепцию синтетической летальности, когда одновременная инактивация двух генов-партнеров, один из которых уже находится в статусе недостаточной экспрессии (по причине мутаций), приводит к смерти раковых клеток.
  • Талазопариб (talazoparib) — ингибитор ферментов PARP-семейства, включая PARP1 и PARP2, которые играют важную роль в восстановлении поврежденной ДНК. In vitro на линиях раковых клетках, несущих дефекты в ДНК-репарационных генах, включая BRCA1 и BRCA2, показано, что индуцированная талазопарибом цитотоксичность равно как вовлекает подавление ферментативной активности PARP, так и способствует росту образования комплексов PARP–ДНК. Последний механизм действия обусловлен формированием своего рода ловушки для PARP в местах повреждения ДНК. Итогом становится накопление повреждений ДНК, снижение клеточной пролиферации, усиление апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба наблюдалась на моделях с ксенотрансплантатом опухолей молочной железы человека, экспрессирующих мутантные или гены BRCA1 и BRCA2 дикого типа.

Подробности

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), одобрившее «Талзена», исходило из результатов клинических испытаний EMBRACA фазы III (рандомизированных, с открытой маркировкой), проверивших безопасность и эффективность талазопариба в сравнении со стандартными химиопрепаратами (капецитабин, эрибулин, гемцитабин или винорелбин) в лечении 431 пациента с местнораспространенным или метастатическим раком груди — HER2-отрицательным и с генеративными мутациями BRCA1/2, уже получивших максимум три курса цитотоксической химиотерапии.

Критерием включения в клинические исследования было обязательное прохождение неоадъювантной, адъювантной или по метастатическим показаниям антрациклиновой и/или таксановой терапии. У 56% пациентов опухолевый профиль был эстроген-рецептор положительным (ER+) и/или прогестерон-рецептор-положительным (PR+), у 44% — трижды негативным (ER−, PR− и HER2−).

Выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 8,6 месяца против 5,6 месяца в контрольной группе (ОР 0,54 [95% ДИ: 0,41–0,71]; p<0,0001). Пропорция участников, вышедших к общему ответу, оказалась почти втрое выше в группе талазопариба: 50,2% против 18,4% (p<0,0001). Длительность ответа зафиксировалась на 6,4 месяца против 3,9 месяца. При этом полный ответ зафиксирован только среди принимавших талазопариб. Данные по общей выживаемости (OS) к моменту окончательного анализа PFS готовы не были (38% больных скончались).

«Пфайзер» завладела талазопарибом в ходе приобретения «Медивейшн» (Medivation); впрочем, 14 млрд долларов были заплачены главным образом за бестселлер «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид), продвигаемый совместно с японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) в лечении рака предстательной железы. За разработкой талазопариба стоит «БайоМарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical).

«Пфайзер» усматривает масштабное расширение спектра назначений талазопариба, который проверяется в сочетании с «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), совестным с «Мерк КГаА» (Merck KGaA) блокатором лиганда белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1), в перволинейном лечении рака яичников, а также в терапии местнораспростаненных (первичных или рецидивирующих) либо метастатических солидных опухолей, включая немелкоклеточный рак легких, трижды негативный рак или гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, чувствительный к препаратам платины рак яичников, уротелиальную карциному, кастрационно-резистентный рак простаты (CRPC)— и другие онкозаболевания с мутациями генов BRCA или ATM. Кроме того, талазопариб тестируется против метастатического CRPC, характеризующегося нарушением системы репарации ДНК, равно как в комбинации с энзалутамидом (первоочередное назначение), так и монотерапевтически (вторая линия).

Американскому фармацевтическому гиганту придется изрядно постараться, чтобы сообщество приняло новый PARP-ингибитор, ведь на рынке уже есть три таковых: «Линпарза» (Lynparza, олапариб), «Рубрака» (Rubraca, рукапариб) и «Заджула» (Zejula, нирапариб) — ими занимаются соответственно «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Кловис онколоджи» (Clovis Oncology) и «Тисаро» (Tesaro).

«Талзена»: новое лекарство против BRCA-мутантного рака молочной железы
Прогноз продаж PARP-ингибиторов, включая «Линпарза» (Lynparza, олапариб), «Рубрака» (Rubraca, рукапариб), «Заджула» (Zejula, нирапариб), «Талзена» (Talzenna, талазопариб), памипариб (pamiparib), велипариб (veliparib). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Во-первых, все конкурирующие PARP-ингибиторы разрешены в качестве поддерживающей терапии рецидивирующего эпителиального рака яичников, рака фаллопиевых труб или первичного перитонеального рака у взрослых пациентов — после фиксирования статуса полного или частичного ответа на платиносодержащую химиотерапию.

Во-вторых, «Линпарза» и «Рубрака» можно применять в ведении взрослых с раком яичников с BRCA-мутациями после прохождения химиотерапии — соответственно не менее трех и двух ее курсов.

В-третьих, «Линпарза» одобрен для лечения HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы с BRCA-мутациями у пациентов, ранее получивших химиотерапию по неоадъювантному, адъювантному или метастатическому показанию.

В-четвертых, соперники не дремлют, активно изучая применимость своих PARP-ингибиторов при других показаниях. Так, например, в рамках масштабных онкологических договоренностей между «АстраЗенека» и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) олапариб обкатывается в сочетании с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) и «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) — ингибиторами белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и его лиганда (PD-L1).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ