«Визимпро»: лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого с EGFR-мутациями

Коротко

• «Пфайзер» (Pfizer) вывела на сцену «Визимпро» (Vizimpro, дакомитиниб) — новое лекарственное средство, разрешенное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для первоочередного лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с подтвержденной мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR): делецией в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21.

• Рак легкого десятилетиями остается равно как самым распространенным среди онкологических заболеваний, так и ведущей причиной смерти от таковых. На долю НМРЛ выпадает приблизительно 85% диагнозов рака легкого. EGFR — трансмембранный белок, который участвует в процессах роста и деления клеток. Соматические мутации, определяющие постоянную киназную активность EGFR, приводят к гиперактивации нисходящих сигнальных путей, что способствует выживаемости опухолевых клеток и, как следствие, их неконтролируемому делению. При неплоскоклеточном НМРЛ мутации EGFR диагностируются в 10–35% случаев, при этом в азиатской популяции они встречаются существенно чаще (35–55%). Самыми распространенными (90%) мутациями EGFR являются делеции в экзоне 19 или точечные мутации L858R в экзоне 21.

• «Пфайзер» пришлось ждать одобрения «Визимпро» достаточно долго, когда, казалось, всё было потеряно. В начале 2014 года провалились сразу два клинических испытания ARCHER 1009 и BR.26 фазы III, в которых дакомитиниб не смог обойти «Тарцеву» (Tarceva, эрлотиниб), продвигаемый «Рош» (Roche) тирозинкиназный EGFR-ингибитор, ни по части улучшения выживаемости без прогрессирования, ни в отношении продления общей выживаемости пациентов с распространенным НМРЛ, уже прошедших химиотерапию.

Подробности

Безопасность и эффективность «Визимпро» были продемонстрированы в клинических исследованиях ARCHER 1050 фазы III (рандомизированных, многоцентровых, международных, незаслепленных) среди 452 пациентов, несущих вышеуказанные опухолевые мутации: им назначали либо дакомитиниб, либо «Ирессу» (Iressa, гефитиниб) — EGFR-ингибитор авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca). Критерием включения в испытания был неоперабельный метастатический НМРЛ, либо прежде нелеченный по метастатическим показаний, либо рецидивировавший, но уже не менее 12 месяцев находящийся в статусе без признаков заболевания после прохождения системной терапии.

Первичная конечная точка, заявленная выживаемостью без прогрессирования (PFS), оказалась статистически существенно лучшей в группе дакомитиниба, которому удалось на 41% снизить риск прогрессирования заболевания в сравнении с гефитинибом (ОР 0,59 [95% ДИ: 0,47–0,74]; p<0,0001). Медиана PFS вышла к 14,7 и 9,2 месяца соответственно. При этом частота объективного ответа (ORR) получилась практически одинаковой (75% и 72%), зато медианная длительность ответа (DoR) среди респондентов отметилась как раз в пользу дакомитиниба: 14,8 против 8,3 месяца.

Медиана общей выживаемости (OS) составила 34,1 против 26,8 месяца: дакомитиниб на относительных 22% уменьшил шансы смертельного исхода (ОР 0,76 [95% ДИ: 0,58–0,99]; p=0,044). Частота выживаемости на протяжении 30 месяцев достигла 56,2% против 46,3%.

«Визимпро» весьма токсичен: самым распространенным побочным явлением стала диарея (87% пациентов), причем у 11% она характеризовалась тяжелым либо жизнеугрожающим течением. Среди прочих негативных реакций препарата: сыпь (в 69% случаев), паронихия (64%), стоматит (45%), снижение аппетита (31%), сухость кожи (30%), уменьшение веса (26%), алопеция (23%), кашель (21%), зуд (21%).

Ежемесячная цена по прейскуранту на дакомитиниб установлена в 12,4 тыс. долларов.

Дакомитиниб (dacomitinib) — пероральный необратимый ингибитор киназной активности семейства EGFR человека (EGFR/HER1, HER2 и HER4) и некоторых EGFR-активирующих мутаций (делеция в экзоне 19 или замещение L858R в экзоне 21). In vitro дакомитиниб также подавляет активность DDR1, EPHA6, LCK, DDR2 и MNK1 в клинически значимых концентрациях. На мышиных моделях с подкожным ксенотрансплантатом человеческих опухолей, зависимых от мишеней HER-семейства, включая мутантные EGFR, дакомитиниб продемонстрировал дозозависимое ингибирование равно как аутофосфорилирования EGFR и HER2, так и опухолевого роста. Противораковая активность молекулы подтверждена в случае внутричерепных опухолевых ксенотрансплантатов, опосредованных EGFR-амплификациями.

«Визимпро» вступил в примечательно насыщенные ряды EGFR-ингибиторов, применяемых в лечении НМРЛ. Балом здесь заправляют давно устаканившиеся препараты: в мае 2003 года и ноябре 2004-го были одобрены «Иресса» и «Тарцева», за которыми стоят «АстраЗенека» и «Рош» и которые в 2017 году заработали почти по полмиллиарда долларов каждый.

В июле 2013 года «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) запустила «Гилотриф»/«Гиотриф» (Gilotrif/Giotrif, афатиниб).

В ноябре 2015 года «АстраЗенека» представила «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб), призванный обходить резистентность к существующим EGFR-ингибиторам, с которой со временем сталкивается до половины пациентов и которая определена заместительной мутацией T790M в экзоне 20 EGFR.