Главное
«Фрузакла» (Fruzaqla, фруквинтиниб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее прошедшим терапию химиопрепаратами (на базе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана), анти-VEGF-препаратами и, в случае RAS дикого типа и медицинской пригодности, анти-EGFR-препаратами.
«Фрузакла», предложенный «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале ноября 2023 года.
Коммерческий дебют фруквинтиниба (fruquintinib), перорального ингибитора рецепторов 1, 2 и 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR 1/2/3), состоялся в начале сентября 2018 года, когда разработавшая его китайская «Хатчмед» (HutchMed) получила разрешение местного регулятора.
В Китае фруквинтиниб, проходящий под брендовым названием «Элюнейт» (Elunate), ориентирован на третьелинейное лечение метастатического колоректального рака у пациентов, проваливших не менее двух предшествовавших курсов системной противоопухолевой терапии, включавшей фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан. Пациенты также могли ранее получать лекарственные средства классов анти-VEGF или анти-EGFR.
Метастатический колоректальный рак: особенности лечения
Колоректальный рак — третий самый распространенный в мире и вторая причина смертельных исходов из-за онкологического заболевания. В 2020 году в мире было зарегистрировано 1,93 млн случаев колоректального рака и 935 тыс. смертей по его причине [1].
Метастатический колоректальный рак в большинстве случаев неизлечим путем хирургической резекции [2] [3]. Поэтому принципы лечения направлены в первую очередь на контроль над прогрессированием заболевания, продление выживаемости, улучшение связанных с опухолью симптомов, поддержание качества жизни в рамках концепции непрерывного лечения. Выживаемость продлевается, если пациенты проходят все доступные цитотоксические и биологические таргетные способы фармакологической терапии [3] [4].
В рамках терапии первой и второй линии колоректального рака назначают химиотерапию на основе 5-фторурацила [5], иринотекана [6] и оксалиплатина [7]; используют препараты, воздействующие на сигнальный путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), такие как «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) [8] [9] [10] [11], «Залтрап» (Zaltrap, афлиберцепт) [12] и «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб) [13]; при наличии RAS дикого типа применяют препараты против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), такие как «Эрбитукс» (Erbitux, цетуксимаб) [14] [15] [16] [17] [18] и «Вектибикс» (Vectibix, панитумумаб) [19] [20] [21].
Если опухоли при колоректальном раке несут мутацию V600E BRAF, обращаются к сочетанию BRAF-ингибитора «Брафтови» (Braftovi, энкорафениб) с «Эрбитуксом» [22].
При наличии опухолевых RET-слияний уместно остановить выбор на RET-ингибиторе «Ретевмо» (Retevmo, селперкатиниб) [23]. Опухолевые NTRK-слияния определяют выбор в пользу TRK-ингибиторов «Витракви» (Vitrakvi, ларотректиниб) [24] или «Розлитрек» (Rozlytrek, энтректиниб) [25].
В случае опухолей с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) открыт путь для иммуноонкологического лечения, представленного PD-(L)1-блокаторами «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) [с опциональным подключением CTLA-4-блокатора «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб)], «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), «Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) [26] [27] [28] [29] [30].
К препаратам третьей и дальнейших линий терапии для лечения рефрактерного метастатического колоректального рака относятся «Лонсурф» (Lonsurf, трифлуридин + типирацил) [31] и мультикиназный ингибитор «Стиварга» (Stivarga, регорафениб) [32].
Если колоректальный рак продолжает прогрессировать или пациенты сталкиваются с непереносимостью вышеуказанных лекарственных средств, дальнейшие варианты терапии ограничены и включают повторное применение предыдущих видов терапии (включая химиотерапию) [33] [34] [35], участие в клинических исследованиях [34], обеспечение наилучшей поддерживающей терапии, в том числе паллиативной [36].
Существует явная незакрытая медицинская потребность в дополнительных безопасных и эффективных методах лечения пациентов с рефрактерным метастатическом колоректальным раком.
«Фрузакла» / «Элюнейт»: механизм действия фруквинтиниба
Сигнальный путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) играет наиважнейшую роль в неоангиогенезе в процессе опухолевой пролиферации. Антиангиогенные лекарственные средства могут работать против как самого лиганда (VEGF-ингибиторы), так и его рецепторов (VEGFR-ингибиторы). Они подавляют рост новых кровеносных сосудов, обеспечивают сосудистую регрессию, приводят к нормализации кровеносного русла опухолей и его сужению, компенсируют VEGF-индукцию химиотерапией.
Рациональность таргетирования против VEGF при метастатическом колоректальном раке подтверждена третьелинейным мононазначением препарата «Стиварга» (Stivarga, регорафениб). Однако эта молекула характеризуется выраженными нежелательными явлениями, включая гепатотоксичность и утомление, что неприемлемо, так как у приблизительно 70% пациентов отмечается метастазирование в печень и нарушение ее функций.
Фруквинтиниб (fruquintinib, HMPL-013, TAK-113), разработанный китайской «Хатчмед» (HutchMed) и продвигаемый на территории Китая, Гонконга и Макао совместно с «Илай Лилли» (Eli Lilly), представляет собой пероральный низкомолекулярный высокоселективный ингибитор VEGFR, подавляющий фосфорилирование VEGF-рецепторов 1, 2 и 3, что приводит к ингибированию миграции, пролиферации и выживаемости эндотелиальных клеток и образования микрососудов, а также вызывает ингибирование пролиферации опухолевых клеток и инициирование их апоптоза.
«Фрузакла» / «Элюнейт»: клиническая проверка фруквинтиниба
Эффективность и безопасность фруквинтиниба были изучены в двух клинических испытаниях фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых): FRESCO (NCT02314819) [только в Китае] и FRESCO-2 (NCT04322539) [в США, Австралии, Европе, Японии].
Клиническое исследование FRESCO охватило взрослых пациентов (n=416) с метастатическим колоректальным раком, прошедшим хотя бы 2 линии стандартной химиотерапии. Разрешалось предшествовавшее лечение ингибиторами VEGF (но не VEGFR) или EGFR.
Клиническое испытание FRESCO-2 пригласило взрослых пациентов (n=691) с метастатическим колоректальным раком, ранее прошедшим стандартное лечение, которое включало химиопрепараты, анти-VEGF-терапию и, в случае RAS дикого типа и медицинской пригодности, анти-EGFR-терапию. Если прежде назначалась комбинация из трифлуридина с типирацилом либо регорафениб, то либо заболевание должно было прогрессировать, либо пациенты характеризоваться непереносимостью. Если опухоли несли MSI-H/dMMR, испытуемые должны были пройти лечение блокаторами PD-(L)1.
Пациентам ежедневно перорально назначали плацебо или фруквинтиниб — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
FRESCO
Среди основных характеристик пациентов: медианный возраст 56 лет (межквартильный размах [IRQ] 23–75), у 44% RAS-мутация, все прошли стандартный курс химиотерапии, 30% получили VEGF-ингибиторы, 14% назначали EGFR-ингибиторы.
Группа фруквинтиниба продемонстрировала продление общей выживаемости (OS), медиана которой составила 9,3 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 8,2–10,5), — против 6,6 месяца (5,9–8,1) в группе плацебо. Таким образом, экспериментальное лечение обеспечило 35-процентное снижение риска смертельного исхода: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,65 (0,51–0,83; p<0,001).
Фруквинтиниб продлил выживаемость без прогрессирования (PFS), медиана которой вышла к 3,7 месяца (3,7–4,6), — против 1,8 месяца (1,8–1,8) в контрольной группе: HR 0,26 (0,21–0,34; p<0,001).
Фруквинтиниб вывел частоту общего ответа (ORR) к 4,7% (включая 0,4% полных ответов [CR] и 4,3% частичных ответов [PR]) против 0% в группе плацебо (p=0,01), а частоту контроля заболевания (DCR) — к 62,2% против 12,3% (p<0,001).
С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) по причине назначения фруквинтиниба столкнулись 15% пациентов. Среди наиболее распространенных НЯ любой степени тяжести: гипертония (у 61% испытуемых), протеинурия (55%), ладонно-подошвенный синдром (49%), дисфония (38%), стоматит (33%), боль в животе (29%), кровотечения (28%), диарея (25%), усталость (25%), мышечно-скелетная боль (22%), анорексия (21%).
FRESCO-2
Среди основных характеристик пациентов: медианный возраст 64 года (межквартильный размах [IRQ] 56–70), у 63% RAS-мутация, у 72% метастазирование в печень, медианное число предшествовавших линий терапии 4 (IRQ 3–6).
Назначение фруквинтиниба привело к продлению общей выживаемости (OS) по сравнению с плацебо: медианных 7,4 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 6,7–8,2) — против 4,8 месяца (4,0–5,8) в группе плацебо. Снижение риска смерти составило 34%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,66 (0,55–0,89; p<0,001).
Фруквинтиниб обеспечил продление выживаемости без прогрессирования (PFS): медианных 3,7 месяца (3,5–3,8) — против 1,8 месяца (1,8–1,9) в группе контроля. Снижение риска смерти или прогрессирования заболевания оказалось равным 68%: HR 0,32 (0,27–0,39; p<0,001).
Частота общего ответа (ORR) составила 2% (0,6–3,1) — против 0% (0,0–1,6).
Медиана длительности ответа (DoR) вышла к 10,7 месяца (3,9–NE).
Частота контроля заболевания (DCR) получилась равной 56% (50,9–60,1) — против 16% (11,6–21,5; p<0,0001).
С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) по причине назначения фруквинтиниба столкнулись 38% пациентов. Среди наиболее распространенных НЯ любой степени тяжести: усталость (у 53% испытуемых), гипертония (38%), стоматит (31%), боль в животе (25%), диарея (24%), гипотиреоидизм (21%).
Экспертные комментарии
Фруквинтиниб (fruquintinib) — первый противораковый лекарственный препарат, открытый и разработанный в Китае, а затем прошедший стандартизированные строго контролируемые клинические испытания.
Фруквинтиниб, придуманный китайской «Хатчмед» (HutchMed), ранее известной как «Хатчисон Чайна Медитек» (Hutchison China MediTech) и «Чи-мед» (Chi-Med), стал 12-м по счету коммерциализированным в США ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Несмотря на насыщенность рынка анти-VEGF-терапии, в конце января 2023 года «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) приобрела у «Хатчмед» права на реализацию фруквинтиниба за пределами Китая. Японский фармгигант выделил 400 млн долларов авансом, пообещал заплатить еще до 730 млн долларов по мере реализации предопределенных этапов этого лекарственного проекта, а также готов выдавать определенное роялти по ходу продаж препарата.
Согласно отраслевым консенсус-прогнозам, к 2028 году реализация фруквинтиниба доберется до 264 млн долларов в Китае и 303 млн долларов в других странах. Для достойной отдачи от крупных инвестиций в это лекарство, однозначно требуется расширение спектра его применения.
Фруквинтиниб характеризуется высокой специфичностью к VEGF-рецепторам 1, 2 и 3 (VEGFR1/2/3) — в отличие от большинства прочих препаратов этого класса, которые обладают широкой тирозинкиназной активностью, обусловливающей весьма неважный профиль безопасности. К примеру, так называемый «грязный» мультикиназный ингибитор «Стиварга» (Stivarga, регорафениб) авторства «Байер» (Bayer), который помимо ингибирования VEGFR1/2/3 также подавляет Ret, c-Kit, PDGFRα/β, FGFR1/2, Tie-2, DDR2, TrkA, EphA, Raf-1, Braf, SAPK2, PTK5, Abl и CSF1R, несет с собой такие серьезные нежелательные явления, как тяжелая и зачастую фатальная гепатотоксичность.
Масштабность продолжающейся клинической проверки фруквинтиниба впечатляет. Во-первых, поставлена задача его вывода на более ранние линии терапии колоректального рака.
Во-вторых, фруквинтиниб для лечения колоректального рака изучается в комбинации с другими препаратами: помимо сочетания со стандартными химиотерапевтическими лекарственными средствами тестирование проходят коктейли с такими иммуноонкологическими лекарствами, как PD-1-блокаторы синтилимаб (sintilimab), серплулимаб (serplulimab), тислелизумаб (tislelizumab) и камрелизумаб (camrelizumab), а также биспецифическим моноклональным антителом кадонилимаб (cadonilimab), одновременно таргетированным на PD-1 и CTLA-4.
В-третьих, фруквинтиниб изучается в лечении множества иных онкозаболеваний, включая рак желудка, рак пищевода, рак эндометрия, рак шейки матки, почечно-клеточный рак, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), саркома мягкой ткани, рак желчевыводящих путей, рак поджелудочной железы, рак печени.
