Коротко
- Болезнь Альцгеймера — это кошмарный сон всей планеты. Под ее разрушительное влияние подпадает огромное число людей: в мире деменцией страдают 50 млн человек, а ежегодно новый диагноз слабоумия получают 10 млн человек, притом что в 60–70% случаев виновником выступает как раз болезнь Альцгеймера. Расчетная пропорция населения старше 60 лет, столкнувшаяся с деменцией, составляет 5–8 человек на 100 здоровых. Более того, согласно определенным исследованиям, болезнь Альцгеймера уже следует позиционировать как третью самую распространенную причину смерти — после сердечно-сосудистых и раковых заболеваний.
- Несмотря на миллиарды долларов, которые фармкомпании вбухивают в разработку лечения болезни Альцгеймера, любые попытки хоть как-то сдержать прогрессирование этой распространенной нейродегенеративной патологии долгие годы оборачиваются неудачами. Особенно показательна безуспешность доказательств состоятельности амилоидной гипотезы развития болезни Альцгеймера, выдвинутой в 1991 году и полагающей, что во всём виноваты нейротоксичные внеклеточные отложения бета-амилоида в головном мозге. Но как ни подходили к решению этой проблемы, никакому из лекарственных соединений, пусть даже находившемуся на заключительных этапах клинических испытаний, не удалось продвинуться ни на шаг. Возможно, безуспешность определена недостаточной таргетированностью препаратов или некорректным подбором популяции пациентов.
- Фактически последняя надежда подтвердить корректность амилоидной гипотезы находится в руках «Байоджен» (Biogen) и японской «Эйсай» (Eisai), которые завершают проверку адуканумаба (aducanumab). Если и у него ничего не получится, фармотрасли придется переносить фокус внимания на иные мишени, например тау-белок, холинергическую систему, нейротрансмиттеры, воспаление и др.
Подробности
Адуканумаб — полностью человеческое моноклональное антитело против конформационного эпитопа на агрегированном бета-амилоиде. Лекарственное соединение, открытое швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune), является производным антител, полученных от здоровых пожилых доноров без нарушений когнитивных функций. Был проведен масштабный скрининг библиотек B-клеток памяти, характеризующихся реактивностью против агрегированного бета-амилоида. Идея состояла в том, что раз иммунная система таких людей успешно противостоит болезни Альцгеймера, то, обращаясь к процессу обратной трансляционной медицины, можно превратить циркулирующие в их организме антитела в препарат.
Особенность адуканумаба состоит в том, что он, связываясь с агрегированными формами бета-амилоида, таргетирован равно как на его растворимые олигомеры, так и большее, нежели другие моноклональные антитела со сходным механизмом действия, количество нерастворимых бета-амилоидных фибрилл. Адуканумаб, в отличие от прочих экспериментальных молекул, не связывается с мономерным бета-амилоидом.
Ближе к 2020 году будут готовы результаты клинических исследований ENGAGE (NCT02477800) и EMERGE (NCT02484547) фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением и параллельной группой, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных), изучающих адуканумаб среди пациентов с ранней болезнью Альцгеймера. Более того, «Байоджен» настолько уверена в успехе, что собирается запустить дополнительные клинические испытания фазы III, которые проверят, способно ли заблаговременное назначение адуканумаба предотвратить или отсрочить клинические проявления заболевания у предсимптоматических пациентов.
Адуканумаб прошел 54-недельные клинические испытания PRIME (NCT01677572) фазы Ib (рандомизированные, с двойным ослеплением, плацебо-контролируемые, с параллельной группой и многократными дозами), которые оценили его эффективность, переносимость, фармакокинетику, фармакодинамику и клинические эффекты среди пациентов (n=196) с продромальной или легкой болезнью Альцгеймера. Первичной конечной точкой была заявлена безопасность препарата-кандидата. Прочие конечные точки были разведочными: снижение уровня бета-амилоида, изменения по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) и краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).
По завершении экспериментального лечения большая часть участников (n=143/196) перешла к этапу длительных исследований на протяжении десяти лет. Были сформированы шесть когорт: переключившиеся с плацебо на адуканумаб (n=37), повысившие дозу с 1 до 3 мг/кг (n=19), получающие фиксированные дозы — 3 мг/кг (n=26), 6 мг/кг (n=24) и 10 мг/кг (n=19), а также группа (n=18) носителей гена аполипопротеина E (APOE) с аллелью ε4 (APOE4) — с подбором дозы (до 10 мг/кг). Со временем, разумеется, некоторые испытуемые отсеивались.
Результаты применения адуканумаба по истечении 36 месяцев следующие:
- Уровень амилоидных бляшек в головном мозге, оцениваемый позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), продолжал снижаться, притом что в группе наивысшей 10-мг дозы адуканумаба он оставался на том уровне, который считается ниже количественного порогового значения, проводящего различия между позитивным и негативным сканированиями. Это весьма впечатляющие достижения, ведь требует приблизительно 20 лет, чтобы накопить ту концентрацию бета-амилоида, которая изначально фиксировалась у испытуемых.
- Изменения CDR-SB и MMSE, отражающие когнитивный и функциональный статус при болезни Альцгеймера, засвидетельствовали замедление клинических ухудшений в некоторых группах пациентов. Напомним: чем больше балл по шкале CDR-SB и чем меньше балл по шкале MMSE, тем сильнее ухудшения.
48-месячная результативность назначения адуканумаба отразилась опять же благоприятной динамикой снижения уровня амилоидных бляшек (дозо- и времязависимым образом) и сдерживания клинических проявлений болезни Альцгеймера.
Что касается профиля безопасности адуканумаба, из 185 пациентов, получавших лекарственное соединение, 46 человек (25%) столкнулись с феноменом аномалий амилоидного изображения (ARIA), отразившимся отеком головного мозга (ARIA-E). У 8 больных отмечено более одного эпизода ARIA-E. Впрочем, в большинстве случаев такие негативные события происходили лишь в начале лечения, оставаясь радиографически несущественными, клинически бессимптомными и исчезая в течение 4–12 недель. Среди самых распространенных побочных реакций адуканумаба: головная боль, падения, ARIA. Очевидно, 10-мг/кг доза адуканумаба является максимально переносимой без явного перекоса к неприемлемой безопасности.
Давеча случился полный провал кренезумаба (crenezumab): «Рош» (Roche) не смогла подтвердить его эффективность при ранней (от продромальной до легкой степени тяжести) болезни Альцгеймера с подтвержденным наличием патологического бета-амилоида в головном мозге. Кренезумаб, кстати, высокогомологичен соланезумабу (solanezumab), трижды оплошавшему моноклональному антителу авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly).
Различий между адуканумабом и горемычным кренезумабом много, и потому вряд ли стоит прогнозировать катастрофу первого на основании несчастья второго. Так, фундаментальная разница заключена в том, что кренезумаб выбрал свои остовом иммуноглобулин G4 (IgG4), дабы избежать неблагоприятных побочных реакций (так называемых ARIA-E) в связи с выбросом провоспалительного цитокина — фактора некроза опухоли (TNF). Адуканумаб, напротив, сделал выбор в пользу иммуноглобулина G1 (IgG1), что запускает эффекторные функции иммунной системы (опосредованный Fc-рецептором микроглиальный фагоцитоз отложений бета-амилоида), однако влечет за собой вышеуказанные отрицательные побочные эффекты. Кроме того, если кренезумаб — гуманизированное моноклональное антитело, то адуканумаб — полностью человеческое.
В 2018 году фармкомпаниям пришлось свернуть ряд позднестадийных проектов лечения болезни Альцгеймера. Так, пошли под нож сразу три ингибитора бета-секретазы (BACE) — ланабецестат (lanabecestat), верубецестат (verubecestat) и атабецестат (atabecestat), которыми занимались «Илай Лилли»/«АстраЗенека» (AstraZeneca), «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Янссен» (Janssen)/«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson). «Витиви терапьютикс» (vTv Therapeutics) обломалась с азелирагоном (azeliragon), антагонистом рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE). «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) и «Зинфандель фармасьютикалс» (Zinfandel Pharmaceuticals) прекратили изучение пиоглитазона (pioglitazone), агониста гамма-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARγ).
