«Мерк и Ко» (Merck & Co.) остановила клинические испытания APECS фазы III, проверявшие экспериментальный верубецестат (verubecestat) на людях с продромальной болезнью Альцгеймера. Решение принято после промежуточного анализа, проведенного внешним комитетом по мониторингу данных, который в ходе оценки отношения риска к пользе выяснил, что продолжение исследований не приведет к положительному значению этого показателя. Первичной конечной точкой было выставлено изменение балла по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) после 104-недельной терапии. Другими словами, верубецестат попросту не сработал.
Год назад «Мерк и Ко» прекратила клинические испытания EPOCH фазы II/III, изучавшие верубецестат на пациентах с легко-умеренной болезнью Альцгеймера. Эксперты решили, что слишком малы шансы засвидетельствовать положительную динамику по шкале когнитивных функций (ADAS-Cog) и шкале повседневной активности (ADCS-ADL).
Верубецестат представляет собой низкомолекулярный ингибитор бета-секретазы 1 (BACE1), также известной как фермент 1, расщепляющий бета-сайт белка-предшественника амилоида (APP). Этот энзим участвует в процессе образования амилоидных бета-пептидов, агрегирующих в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. «Мерк и Ко» решила раз и навсегда выяснить состоятельность пресловутой амилоидной гипотезы, потому и запустила исследования верубецестата, который, как было заявлено, способен очищать мозг от амилоидных бляшек вплоть до 90%.
Плохие новости определенно отразятся на BACE1-ингибиторах, тестируемых в фазах III другими фармпроизводителями, включая эленбецестат (elenbecestat), LY3202626 и ланабецестат (lanabecestat), которыми занимаются соответственно «Эйсай» (Eisai)/«Байоджен» (Biogen), «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Илай Лилли»/«АстраЗенека» (AstraZeneca). Если уж верубецестат, будучи весьма хорошо спроектированной молекулой, не смог проявить должной эффективности, то аналоги и подавно не справятся с болезнью Альцгеймера.
Давеча «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) остановила разработку прототипного BI 409306, после того как этот избирательный ингибитор фосфодиэстеразы E9A (PDE9A) провалил клинические испытания фазы II в терапии болезни Альцгеймера, не сумев превзойти плацебо по части улучшения когнитивных функций. BI 409306, таргетированный на глутаматергические сигнальные пути в головном мозге, был призван повысить силу и пластичность синапсов.
В январе «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) и «Зинфандель фармасьютикалс» (Zinfandel Pharmaceuticals) свернули программу пиоглитазона — агониста гамма-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARγ), который, будучи традиционным противодиабетическим препаратом, испытывался для задержки наступления легких когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера среди пациентов, не страдающих когнитивными расстройствами, но относящихся, согласно генетическим биомаркерам, к группе высокого риска.
Немногим ранее «Аксовант сайенсиз» (Axovant Sciences) отказалась от прототипного интепирдина (intepirdine), избирательного антагониста серотонинового рецептора 5-HT6, не продемонстрировавшего должной эффективности в терапии деменции с тельцами Леви и легко-умеренной болезни Альцгеймера.
В декабре 2017 года «Эйсай» и «Байоджен» разочаровались в моноклональном антителе BAN2401, которое избирательно связывается с крупными растворимыми олигомерами/протофибриллами бета-амилоида в головном мозге, элиминируя их и устраняя токсичность.
Сейчас всё внимание приковано к адуканумабу (аducanumab), притом что результаты клинических испытаний фазы III будут готовы не ранее 2020 года. Это моноклональное антитело, на которое весьма надеются «Байоджен» и «Эйсай», умеет связываться не только с растворимыми олигомерами бета-амилоида, но и c большим количеством нерастворимых бета-амилоидных фибрилл, нежели другие антитела со сходным механизмом действия. Кроме того, адуканумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, тогда как прочие — гуманизированные. Возможно, адаканумаб сможет избежать печальной участи соланезумаба (solanezumab) авторства «Илай Лилли».
Тем временем «Рош» (Roche) не забрасывает кренезумаб (crenezumab), связывающий все формы неправильно свернутого бета-амилоида и сейчас обкатываемый на пациентах с болезнью Альцгеймера в продромальной или легкой форме. Несмотря на то что кренезумаб высокогомологичен с треском провалившемуся соланезумабу, определенный потенциал у него есть. Моноклональное антитело способно связываться с уникальным секвенциальным конформационным эпитопом, существующим исключительно у агрегированных форм бета-амилоида, что в итоге индуцирует дезагрегацию бляшек с последующим переводом олигомеров бета-амилоида в растворимую форму.
