В январе 2021 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) сообщила, что экспериментальный лекарственный препарат донанемаб (donanemab) успешно прошел клиническую проверку в терапии пациентов с болезнью Альцгеймера на ранней стадии. Назначение донанемаба отразилось существенным сдерживанием процессов, связанных с ухудшением когнитивных функций и способностей к повседневной активности.
На волне благостных известий биржевые котировки «Илай Лилли» прибавили сразу 14%, определив рост рыночной стоимости американского фармацевтического предприятия на 23 млрд долларов.
Сейчас «Илай Лилли» раскрыла подробности соответствующего клинического испытания, которое предоставило пациентскому и врачебному сообществу новую надежду. Нет, говорить о победе над болезнью Альцгеймера всё еще не приходится. На данном этапе речь идет лишь о том, что грядущему лекарству по силам отсрочить наступление глубокой деменции, по итогам приводящей к безумию и недееспособности буквально каждого человека, страдающего этим нейродегенеративным заболеванием.
В любом случае донанемабу предстоит дополнительная и длительная проверка, которая окончательно установит, насколько он эффективен и безопасен.
Донанемаб против болезни Альцгеймера: эффективность и безопасность лечения
Клиническое исследование TRAILBLAZER-ALZ (NCT03367403) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило пациентов (n=272) в возрасте 60–85 лет с симптоматической болезнью Альцгеймера на ранней стадии.
Среди основных критериев включения: прогрессирующее ухудшение памяти, продолжающееся не менее чем 6 месяцев; балл 20–28 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).
Участникам назначали донанемаб (700 мг первые три дозы, затем 1400 мг) или плацебо — внутривенно каждые 4 недели на протяжении 72 недель.
Первичная конечная точка, фиксируемая по прошествии 76 недель лечения, была установлена изменением балла по интегрированной рейтинговой шкале болезни Альцгеймера (iADRS). Речь идет о композитном показателе, который объединяет оценку когнитивных функций по шкале тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-Cog13) и оценку по шкале инструментальной повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-iADL). Проще говоря, iADRS отражает уровень мыслительных и ментальных способностей наряду с возможностью самостоятельной жизни в расхожих бытовых условиях.
Вторичные конечные точки, которые рассматривались за такой же период времени терапии, включали изменения по ряду следующих шкал: ADAS-Cog13, ADCS-iADL, MMSE, шкала суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB). Кроме того, изучалось изменение биомаркеров, таких как отложения бета-амилода и тау-белка в головном мозге.
Группа испытуемых, получавшая донанемаб, продемонстрировала статистически значимое сдерживание процессов, связанных с ухудшением когнитивных функций и способностей к самостоятельной повседневной активности. Относительно группы плацебо препарат-кандидат обеспечил замедление изменений первичной конечной точки на 32%.
Так, если исходный балл iADRS составлял 106 в обеих группах (меньше — хуже), то по завершении экспериментального лечения изменение (среднеквадратичное среднее) в группе донанемаба составило −6,86 пункта — против −10,06 пункта в контрольной группе: разница получилась равной 3,20 (95% ДИ: 0,12–6,27); p=0,04.
Назначение донанемаба отразилось непротиворечивым улучшением всех вторичных конечных точек, оценивающих когнитивные и функциональные способности испытуемых. Впрочем, номинальной статистически значимой разницы с плацебо не установлено:
- CDR-SB (больше — хуже): в группе донанемаба +1,22 — в группе плацебо +1,58: разница −0,36 (95% ДИ: −0,83 — +0,12);
- ADAS-Cog13 (больше — хуже): +2,91 — +4,77: разница −1,86 (95% ДИ: −3,63 — −0,09);
- ADCS-iADL (меньше — хуже): −3,98 — −5,20: разница +1,21 (95% ДИ: −0,77 — +3,20);
- MMSE (меньше — хуже): −2,35 — −2,98: разница +0,64 (95% ДИ: −0,40 — +1,67).
Применение донанемаба проявилось явно выраженным снижением амилоидной нагрузки: если исходный ее уровень составлял 108 и 101 центилоидов в группах препарата и плацебо, то после лечения она снизилась на усредненных 85 центилоидов и, напротив, прибавила 0,9 центилоида соответственно.
- Центилоид (centiloid) — стандартизированный показатель, отражающий количественное содержание бета-амилоида на изображениях головного мозга, полученных позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ). Центилоидная шкала разбита от 0 до 100, где 0 — полное отсутствие бета-амилоидных отложений (в качестве контроля были взяты лица младше 45 лет без болезни Альцгеймера).
- Уровень ниже 25 центилоидов говорит об отсутствии каких-либо бета-амилоидных отложений, рассматриваемых патологическими в контексте болезни Альцгеймера. И потому тем пациентам, у которых амилоидная нагрузка в процессе лечения донанемабом (замеренная на 24-й и 52-й неделях) опустилась до 11–25 центилоидов, назначаемая доза препарата уменьшалась до 700 мг, а тем, у кого амилоидная нагрузка опустилась ниже 11 центилоидов согласно одному измерению либо ниже 25 центилоидов в ходе двух измерений подряд, донанемаб заменялся на плацебо.
- Пропорция пациентов в группе донанемаба, засвидетельствовавшая статус отсутствия амилоида на 24-й, 52-й и 76-й неделях, составила 40,0%, 59,8% и 67,8%.
Назначение донанемаба, однако, не привело к такому снижению общего уровня тау-белка, которое позволило бы говорить о существенном расхождении с контрольной группой.
Применение донанемаба отразилось необычно усиленными уменьшением всего объема головного мозга и увеличением объема его желудочков, но не на объеме гиппокампа — всё это в сравнении с плацебо.
Профиль безопасности донанемаба, будучи схожим с таковыми у прочих экспериментальных лекарственных средств, нацеленных против бета-амилоида, характеризуется феноменом аномалий амилоидного изображения (ARIA). Так, в группе препарата 26,7% пациентов столкнулись с вазогенным отёком головного мозга (ARIA-E), вызванным выбросом провоспалительного цитокина — фактора некроза опухоли (TNF). В большинстве случаев данная побочная реакция была клинически бессимптомной, несущественной (согласно МРТ-изображениям) и самостоятельно разрешавшейся (к медианной 18-й неделе), хотя в 6,1% случаев ей сопутствовали симптоматические проявления.
Донанемаб против болезни Альцгеймера: что дальше
Параллельно донанемаб изучается в 18-месячном клиническом испытании TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном), набирающем взрослых пациентов (n=500) с симптоматической болезнью Альцгеймера на ранней стадии. В отличие от TRAILBLAZER-ALZ исследование не отказывает в участии больным с высоким уровнем накоплений тау-белковых нейрофибриллярных тяжей. Связано это с тем, что увеличенный набор пациентов привел к усилению статистической мощности, тем самым позволив включить лиц с болезнью Альцгеймера в более тяжелой форме. Кроме того, первичной конечной точкой выбрано изменение по привычной шкале CDR-SB.
Не исключено, если даже промежуточные результаты TRAILBLAZER-ALZ 2 окажутся приемлемыми, «Илай Лилли» приступит к отправке в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационного досье донанемаба.
Продолжается также клиническое исследование TRAILBLAZER-EXT (NCT04640077) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое), которое приглашает участников TRAILBLAZER-ALZ и которое призвано протестировать безопасность и эффективность донанемаба при его длительном применении.
Донанемаб против болезни Альцгеймера: механизм действия
Накопление бета-амилоидного пептида в виде амилоидных бляшек в головном мозге является ранним событием при болезни Альцгеймера, предположительно ведущим к нейродегенерации с когнитивными и функциональными нарушениями. [1] [2] [3] [4] Роль амилоидных бляшек в прогрессировании патологии подкреплена результатами исследований редких генетических вариантов болезни Альцгеймера, при которых отмечается как рост, так и уменьшение отложений бета-амилоида. [5] [6] Наличие амилоидных бляшек на ранних стадиях заболевания повышает вероятность его прогрессирования от легкого когнитивного нарушения к слабоумию. [7] Терапевтические мероприятия, направленные на устранение амилоидных бляшек, могут, есть мнение, замедлить клиническое прогрессирование болезни Альцгеймера.
Еще одним невропатологическим признаком болезни Альцгеймера выступает наличие внутриклеточных нейрофибриллярных тяжей, содержащих гиперфосфорилированный тау-белок. Согласно современным моделям, бета-амилоид ответственен за тау-патологию, при этом комплексное и синергетическое взаимодействие между бета-амилоидом и тау-белком проявляется на более поздних стадиях течения заболевания и вносит определенный вклад в его прогрессирование. [8]
Донанемаб (donanemab, LY3002813, N3pG) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, которое распознаёт пироглутаматную форму бета-амилоида (pGluAβ) — Aβp3–42. Именно эта форма является основой амилоидных бляшек в головном мозге.
Донанемаб, связывая Aβp3–42, активирует микроглию, осуществляющую клиренс (устранение) бета-амилоидных отложений, причем делает это без микрогеморрагии, расхожей при иммунотерапии болезни Альцгеймера.
Большинство экспериментальных моноклональных антител против бета-амилоида (провалившихся или всё еще разрабатываемых) нацелены на его растворимые или нерастворимые формы и не характеризуются какой-либо приемлемой аффинностью к бета-амилоидным отложениям. Донанемаб поступил иначе: терапевтическая рациональность таргетирования на Aβp3–42 заключена в задаче клиренса существующих бета-амилоидных бляшек из головного мозга — вместо предотвращения формирования новых и роста существующих.
В доклинических исследованиях было показано, что сочетанная терапия донанемабом с LY2811376, ингибитором бета-секретазы 1 (BACE1), определила 86-процентный клиренс бета-амилоида из головного мозга PDAPP-трансгенных мышей — в сравнении с приблизительно 50-процентным при моноприменении каждого из препаратов. Донанемаб устранил как ядерные, так и диффузные бета-амилоидные бляшки.
К слову, изначально в TRAILBLAZER-ALZ действительно оценивалась комбинация из донанемаба и LY2811376, но позже «Илай Лилли» от нее отказалась, полностью переключившись на монотерапию: даром что ли никакой из множества экспериментальных BACE1-ингибиторов себя так и не зарекомендовал.
Комментарии
Клиническое испытание TRAILBLAZER-ALZ успешно завершилось только с технической точки зрения: экспериментальный донанемаб показал, что идет в правильном направлении, но собранных данных категорически недостаточно для принципиальных выводов о терапевтической целесообразности устранения бета-амилоида из головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. И потому придется дожидаться 2023 года, когда закончится клиническое исследование TRAILBLAZER-ALZ 2.
«Байоджен» (Biogen), как известно, страстно желает заручиться регуляторным одобрением для своего адуканумаба (aducanumab), аналогично нацеленного против бета-амилоида. Если регулятор пойдет навстречу, планка эффективности лечения болезни Альцгеймера, которую необходимо достичь какому-либо из разрабатываемых лекарственных средств, резко упадет, ведь адуканумаб получился более чем спорным с позиций оказываемого целебного действия: его эффект на пределе. Другими словами, одобрение адуканумаба будет, считай, автоматически означать одобрение донанемаба и схожих товарок по цеху анти-амилоидных терапевтических молекул.
Сравнение клинической эффективности донанемаба и адуканумаба
| CDR-SB | MMSE | ADAS-Cog 13 | |
|---|---|---|---|
| Донанемаб (donanemab) | −0,36 (−23%) | +0,64 (−21%) | −1,86 (−39%) |
| Адуканумаб (aducanumab) [высокая доза] | −0,39 (−22%); | +0,60 (−18%); | −1,40 (−27%); |
В начале 2021 года «Илай Лилли» восторгалась успехами клинического тестирования донанемаба — нынешняя радость куда более сдержана: экспериментальная терапия обеспечила лишь скромное сдерживание ухудшений когнитивных и функциональных способностей, притом что не получилось замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера хотя бы в два раза (предположение, на котором был основан расчет статистической мощности клинического испытания).
Опять же, примечателен выбор необычной первичной конечной точки, заявленной композитным показателем iADRS: клинические испытания в контексте болезни Альцгеймера обычно обращаются к шкале CDR-SB — и по этому показателю статистически значимого расхождения с контрольной группой донанемабу добиться не удалось. Посему массив прочих вторичных конечных точек уместно рассматривать исключительно разведывательным, то есть не несущим доказательств клинической значимости этого препарата-кандидата.
Назначение донанемаба не результировало падением общего уровня тау-белка. Возможно, отсутствие влияния на тау-белковую нагрузку объясняется временным лагом, когда 18-месячный период наблюдений слишком короток для соответствующей фиксации. Так, модели с участием пациентов с аутосомно-доминантной болезнью Альцгеймера дали понять о задержке в 10–20 лет от момента первого ПЭТ-обнаружения изменений уровня бета-амилоида до первого ПЭТ-обнаружения изменений уровня тау-белка.
Куда как парадоксальнее изменения объемов головного мозга и его отделов. Вообще при естественном течении болезни Альцгеймера типична атрофия головного мозга, однако в условиях назначения донанемаба остается неясным, является ли засвидетельствованная атрофия следствием быстрого структурного удаления агрегатов нейротоксичных белков.
Как бы то ни было, «Илай Лилли» сохраняет приверженность дальнейшему изучению донанемаба, поскольку в ходе проведенной клинической проверки все вторичные конечные точки по крайней мере один раз на каком-либо из временных этапов снятия результатов достигли статистически достоверной разницы с группой плацебо.
Американское фармпредприятие также указало на важность отбора подходящих пациентов: из участия в TRAILBLAZER-ALZ были исключены лица с высоким уровнем тау-белка, потому что их заболевание склонно к более быстрому прогрессированию. Фактически мы имеем дело с селекцией на основе патологической стадии болезни Альцгеймера — по аналогии с тем, как осуществляется тщательный отбор пациентов для клинических испытаний каких-либо онкологических препаратов.
Дополнительные материалы
Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2021 Mar 13. [источник] [PDF]
Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. Supplementary Appendix. [PDF]
Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. Protocol. [PDF]
Donanemab slows progression of early symptomatic Alzheimer’s disease in Phase 2 proof of concept trial. [PDF]
Donanemab (LY3002813) dose‐escalation study in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2021; 7(1): e12112. [источник] [PDF]
