Фебуксостат против подагры: прогулка со смертью

Коротко

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение, касающееся фебуксостата (febuxostat), который, как выяснилось, увеличивает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений и смерти по любой причине. Этот препарат широко применяется в хронической терапии подагры — в задаче предотвращения ее острых приступов.

Регулятор настаивает, что врачи должны назначать фебуксостат только тем пациентам, которые не отвечают на применение аллопуринола (allopurinol) в максимально подобранной дозе, не переносят его или которым аллопуринол противопоказан (например, при тяжелой почечной недостаточности). Кроме того, следует в обязательном порядке информировать пациентов о существующем риске сердечно-сосудистых осложнений при назначении фебуксостата.

FDA советует пациентам отслеживать признаки и симптомы сердечно-сосудистых осложнений и незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае таких симптомов, как загрудинная боль, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение, онемение или слабость на одной стороне тела, головокружение, проблемы с речью, внезапная сильная головная боль.

 

Подробности

Анализ безопасности фебуксостата, выполненный по результатам постмаркетинговых клинических испытаний CARES (NCT01101035) фазы IIIb (рандомизированных, двойных слепых, с группой активного сравнения, многоцентровых), проведенных «Такеда фармастьютикал» (Takeda Pharmaceutical) среди пациентов (n=6190) в возрасте 50 лет и старше, страдающих хронической подагрой, установил, что назначение фебуксостата (febuxostat) сопровождается повышенным риском летальных исходов — в сравнении с аллопуринолом (allopurinol), другим популярным противоподагрическим препаратом.

Так, по прошествии медианных 32 месяцев наблюдений (максимум 85 месяцев) выяснилось, что применению фебуксостата или аллопуринола сопутствуют схожие частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), под которыми понимается совокупность таких явлений, как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт и нестабильная стенокардия с неотложной коронарной реваскуляризацией. С таковыми событиями столкнулись 10,8% и 10,4% пациентов соответственно (отношение рисков [HR] 1,03 [97% ДИ: 0,87–1,23]; p=0,66).

Между тем противоподагрическая терапия фебуксостатом отметилась статистически значимым ростом риска смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений или по любой причине, если сравнивать с лечением аллопуринолом, — на 34% и 22% соответственно: HR 1,34 ([95% ДИ: 1,03–1,73]; p=0,03) и HR 1,22 ([95% ДИ: 1,01–1,47]; p=0,04).

Указанное справедливо для страдающих подагрой пациентов, в анамнезе которых присутствует серьезное сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание, как то: инфаркт миокарда, госпитализация по причине нестабильной стенокардии, инсульт, транзиторная ишемическая атака с последующей госпитализацией, заболевание периферических сосудов, сахарный диабет с признаками микро- или макрососудистых осложнений.

Инструкция по применению фебуксостата получила соответствующее «чернорамочное» предупреждение, свидетельствующее о серьезности рисков.

Тем временем некоммерческая организация Public Citizen, защищающая права американских потребителей, подготовила петицию, призывающую к незамедлительному запрету продаж фебуксостата. Этот препарат, разработанный «Такеда» и «Эбботт лабораториз» (Abbott Laboratories), дважды отклонялся регулятором (в 2005 и 2006 гг.) как раз по причине претензий к профилю безопасности, прежде чем был всё же одобрен в 2009 году. Как утверждается, серьезность рисков перевешивает любые преимущества фебуксостата, притом что он не характеризуется усиленной эффективностью лечения в сравнении с другими противоподагрическими медикаментами: нет никаких доказательств, что фебуксостат лучше справляется, чем аллопуринол, с предотвращением острых приступов подагры или иных клинически важных ее осложнений. В период 2012–17 гг. «Такеда» заработала 1,9 млрд долларов на продажах фебуксостата в США.

Подагра — форма хронического воспалительного артрита, характеризующаяся рецидивирующими приступами сильной боли и отечности в суставах и локтях. Причиной является отложение кристаллов мочевой кислоты ввиду особенностей диеты, генетической предрасположенности или недостаточной экскреции уратов.

Фебуксостат представляет собой сильный избирательный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (XO), работающий путем неконкурентного блокирования молибден-птеринового центра — активного сайта XO. Ксантиноксидаза — фермент, катализирующий две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты. Подавление ксантиноксидазы приводит к снижению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Если сравнивать эффективность фебуксостата с аллопуринолом, пуриновым ингибитором ксантиноксидазы, первый эффективнее (сильнее и быстрее) второго снижает сывороточную концентрацию мочевой кислоты, однако эта результативность оказывается схожей при повышении дозы аллопуринола. Есть мнение, что субоптимальная терапевтическая результативность аллопуринола обусловлена его заниженными дозами: не исключено, следует повысить дозу аллопуринола до 800–1500 мг/день — до момента выхода к целевому уровню (< 6 мг/дл) мочевой кислоты в сыворотке крови.

 

Список торговых названий фебуксостата

«Абуксар» (Abuxar), «Аденурик» (Adenuric/Adenurik), «Агоут» (Agout), «Азурикс» (Azurix), «Атенурикс» (Atenurix).

«Гаурик» (Gouric), «Гаустат» (Goustat), «Гаутекс» (Goutex), «Гаутил» (Goutil), «Гаутсил» (Goutseal).

«Долурик» (Doluric), «Друнилер» (Druniler), «Дутринол» (Dutrinol).

«Еврофеб» (Eurofeb).

«Жуй Ян» (Rui Yang).

«Зуриг» (Zurig).

«Ликвестия» (Liquestia).

«Пексалит» (Pexalit).

«Туразив» (Turazive).

«Улорик» (Uloric), «Урика» (Urica), «Урикостат» (Uricostat), «Уринорм» (Urinorm), «Уристат» (Uristat), «Урогеролан» (Urogerolan), «Уростат» (Urostat).

«Фабузест» (Fabuzest), «Фебо» (Febo), «Феборик» (Feboric), «Фебсан» (Febsan), «Фебстат» (Febstat), «Фебувел» (Febuwel), «Фебудей» (Febuday), «Фебугаут» (Febugout), «Фебукс» (Febux), «Фебуксин» (Febuxin), «Фебукстат» Febuxtat), «Фебула-Гуманити» (Febula-Humanity), «Фебулорик» (Febuloric), «Фебумин» (Febumin), «Фебунекс» (Febunex), «Фебурик» (Feburic), «Фебус» (Febus), «Фебустад» (Febustad), «Фебхил» (Febhil), «Фебьюлес» (Febulous), «Фексорин» (Fexorin), «Фексурикс» (Fexurix), «Фенокс» (Fenox), «Фокстат» (Foxstat), «Фурик» (Furic).

«Хилорик» (Hiloric).

«Эльстабия» (Elstabya), «Эфстат» (Efstat).

 

Список торговых названий аллопуринола

«Агаут» (Agout), «Акпурим» (Acpurin), «Алгорик» (Allgoric), «Ализ» (Aleze), «Алинол» (Alinol), «Аллогат» (Allogut), «Аллогексал» (Allohexal), «Аллокон» (Allokon), «Аллокор» (Allocor), «Аллонол» (Allonol), «Аллопак» (Allopac), «Аллопин» (Allopin), «Аллоприм» (Alloprim), «Аллопур» (Allopur), «Аллопурин» (Allopurine), «Аллорик» (Alloric), «Аллорил» (Alloril), «Аллосиг» (Allosig), «Аллостад» (Allostad), «Аллофед» (Allofed), «Аллупол» (Allupol), «Аллураз» (Allurase), «Аллурик» (Alluric), «Аллурит» (Allurit), «Алодагра» (Alodagra), «Алодан» (Alodan), «Алозитол» (Alositol), «Алоприм» (Aloprim), «Алопринол» (Aloprinol), «Алопрон» (Alopron), «Алорик» (Aloric), «Алофан» (Alofar), «Алурик» (Aluric), «Алурин» (Alurin), «Алурол» (Alurol), «Алурон» (Aluron), «Альзоприм» (Alzoprim), «Альпураз» (Alpurase), «Альпурин» (Alpurin), «Альпутон» (Alputon), «Альфадиман» (Alfadiman), «Анопролин» (Anoprolin), «Анпурин» (Anpurin), «Ао Май Би Ли» (Ao Mai Bi Li), «Аплинол» (Apllinol), «Апнол» (Apnol), «Апронол» (Apronol), «Аргадопин» (Argadopin), «Аритмет» (Arythmet), «Атизурил» (Atisuril), «Ауринол» (Aurinol), «Ацепурин» (Acepurin).

«Беноксурик» (Benoxuric), «Бионол» (Bionol).

«Валерик» (Valeric).

«Дарзун» (Darzune), «Деказурик» (Decasurik), «Деуринол» (Deurinol), «Дьюрик» (Duric).

«Гаутекс» (Goutex), «Гилонол» (Gylonol), «Гихтекс»(Gichtex).

«Зилапо» (Zylapour), «Зилоприм» (Zyloprim), «Зилопуринол» (Zylopurinol), «Зилорик» (Zyloric), «Зингот» (Zyngot), «Зипринол» (Zyprinol), «Зурим» (Zurim).

«И Да Тун» (Yi Da Tong), «Изорик» (Isoric), «Ифонол» (Ifonol).

«Капленал» (Caplenal), «Капурат» (Capurate), «Кетобун» (Ketobun), «Ксандаз» (Xandase), «Ксантурик» (Xanturic), «Ксилонол» (Xylonol), «Кристазол» (Crystasol), «Кхотунфэн» (Khotongfeng).

«Ланол» (Llanol), «Лессурик» (Lessuric), «Ликорик» (Licoric), «Линогра» (Linogra), «Логаут» (Logout), «Лодирик» (Lodiric), «Лонол» (Lonol), «Лоприк» (Lopric), «Лопурин» (Lopurin), «Лорик» (Loric), «Лорицид» (Loricid), «Лу Би Ли» (Lu Bi Li).

«Мензил» (Mensil), «Милурит» (Milurit).

«Неуфан» (Neufan), «Нилапур» (Nilapur), «Ноу Урик» (No Uric).

«Понурик» (Ponuric), «Принол» (Prinol), «Пританол» (Pritanol), «Прогаут» (Progout), «Пурибел» (Puribel), «Пурикос» (Puricos), «Пуриназ» (Purinase), «Пуринол» (Purinol), «Пуритенк» (Puritenk), «Пурицемия» (Puricemia).

«Ремид» (Remid), «Рибалл» (Riball), «Ридонра» (Ridonra), «Ринолик» (Rinolic), «Рипунин» (Ripunin).

«Садапрон» (Sadapron), «Салобел» (Salobel), «Санфипурол» (Sanfipurol), «Селидрин» (Cellidrin), «Синол» (Synol), «Синорид» (Synorid), «Синорик» (Sinoric), «Страдумель» (Stradumel).

«Талол» (Talol), «Тилоник» (Tylonic), «Тонзарик» (Tonsaric), «Трианол» (Trianol).

«Укорекс» (Ucorex), «Унизурик» (Unizuric), «Уранид» (Uranid), «Уризал» (Urisal), «Урик Пьюр» (Uric Pure), «Урика» (Urica), «Урикнол» (Uricnol), «Уриконорм» (Uriconorm), «Уриколиз» (Urikoliz), «Уринол» (Urinol), «Уриприм» (Uriprim), «Уроготан А» (Urogotan A), «Урозин» (Urosin), «Уроквад» (Urocuad/Uroquad), «Уроприл» (Uropril).

«Хай Пьюр» (High Pure).

«Элавил» (Elavil), «Энпурол» (Enpurol), «Эслорик» (Esloric), «Этиндракс» (Etindrax).