«Ливтенсити»: новое лекарство против посттрансплантационной цитомегаловирусной инфекции

Главное

«Ливтенсити» (Livtencity, марибавир) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых и детей (в возрасте 12 лет и старше, с весом не менее чем 35 кг) с посттрансплантационной цитомегаловирусной инфекцией, рефрактерной к терапии ганцикловиром, валганцикловиром, цидофовиром или фоскарнетом.

Что важно, назначение «Ливтенсити» можно осуществлять без проведения генотипирования резистентности к лечению. Суть в том, что даже современные диагностические инструменты выдают соответствующие результаты через несколько дней, но лечение цитомегаловирусной инфекции не терпит никаких отлагательств. Другими словами, подобные проверки являются несостоятельными в клинической практике.

«Ливтенсити», предложенный японской «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

По оценкам «Такеда», пиковые продажи «Ливтенсити» способны достичь 700–800 млн долларов в год. Согласно отраслевым прогнозам, к 2026 году спрос на марибавир перешагнет отметку в 355 млн долларов.

 

Что такое цитомегаловирусная инфекция

Цитомегаловирус (Cytomegalovirus, ЦМВ) — широко распространенный бетагерпесвирус: серологические доказательства имевшейся ЦМВ-инфекции обнаруживаются у 40–100% взрослых. Как правило, цитомегаловирус персистирует в организме бессимптомно, но может реактивироваться в периоды иммуносупрессии.

Цитомегаловирусная инфекция является распространенным осложнением процедур трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (среди 30–70%) и солидных органов (16–56%), резко увеличивающим заболеваемость и смертность. [1] [2] [3]

Доступные лекарственные средства эффективны, но характеризуются изрядной токсичностью. Так, применяемые вне инструкции (офф-лейбл) ганцикловир (ganciclovir) и валганцикловир (valganciclovir) проявляют миелосупрессивное действие [4] [5], фоскарнет (foscarnet) и цидофовир (cidofovir) нефротоксичны, причем последний также вызывает нарушение электролитного баланса. [6] Кроме того, у 5–14% реципиентов трансплантатов развивается ЦМВ-инфекция, резистентная к лечению. [7] [8] [9] «Превимис» (Prevymis, летермовир), выпущенный «Мерк и Ко» (Merck & Co.) ингибитор комплекса вирусной ДНК-терминазы, подходит только для профилактики цитомегаловирусной инфекции, но не ее лечения.

Вот почему существует потребность в новых анти-ЦМВ-препаратах, — эффективных, более безопасных и работающих иначе, нежели существующие медикаменты.

 

«Ливтенсити»: механизм действия марибавира

Пероральный марибавир (maribavir, TAK-620) — сильный селективный низкомолекулярный бензимидазольный рибозид, располагающий механизмом действия, который отличается от всех прочих лекарственных анти-ЦМВ средств, занимающихся ингибированием вирусной ДНК-полимеразы, что отражается сдерживанием репликации ДНК.

Противовирусная активность марибавира обусловлена АТФ-конкурентным ингибированием протеинкиназной активности вирусного фермента pUL97, отвечающего за активность фосфотрансферазы. Последняя критически необходима для нескольких важных процессов жизненного цикла цитомегаловируса, таких как репликация вирусной ДНК, экспрессия вирусных генов, инкапсулирование и выход зрелых капсидов из ядра зараженной клетки. [1] [2] [3]

Уникальный и мультимодальный механизм действия марибавира не только наделяет его активностью против штаммов ЦМВ, резистентных к существующим противовирусным препаратам, но и снижает восприимчивость к перекрестной резистентности.

Марибавир доведен до ума «Такеда», получившей его после поглощения «Шайр» (Shire), которая им обзавелась в результате покупки «Вирофарма» (ViroPharma), которая лицензировала его у оригинатора в лице «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

 

«Ливтенсити»: эффективность и безопасность марибавира

Клиническое исследование SOLSTICE (NCT02931539) фазы III (рандомизированное, открытое, с активной группой сравнения, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=352), прошедших процедуру трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или солидных органов и столкнувшихся с реактивацией цитомегаловирусной инфекции.

ЦМВ-инфекция участников должна быть рефрактерной к терапии стандартными противовирусными препаратами: ганцикловиром, валганцикловиром, цидофовиром или фоскарнетом.

Из исследования исключались пациенты, ЦМВ-заболевание которых вовлекло центральную нервную систему, включая сетчатку.

Испытуемым назначали марибавир по 400 мг дважды в день или стандартные противовирусные препараты (моноприменение или их комбинация) — сроком до 8 недель. Затем осуществлялось 12-недельное наблюдение.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, у которых вирусная нагрузка была неопределяемой в конце 8-й недели: плазматический уровень ДНК цитомегаловируса упал ниже нижнего предела количественного определения (меньше 137 МЕ/мл).

К таковой вышли 55,7% пациентов в группе марибавира — против 23,9% в контрольной группе: разница составила статистически значимых 32,8%(95% ДИ: 22,8–42,7; p<0,001). Речь идет о всей популяции испытуемых: с рефрактерной цитомегаловирусной инфекцией (или заболеванием), резистентной или нет.

Среди пациентов с изначально резистентной ЦМВ-инфекцией, что было подтверждено генотипическим тестированием, вирусный клиренс удался у 62,8% — против 20,3%: разница составила 44,1%(95% ДИ: 31,3–56,9).

Если говорить о подгруппах пациентов, то среди прошедших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток успешный вирусный клиренс оказался справедливым для 55,9% пациентов против 20,8%; среди прошедших трансплантацию солидного органа — 55,6% против 26,1%.

Согласно разбивке по критерию, какой солидный орган был трансплантирован, среди реципиентов легкого вирусный клиренс подтвержден у 47,5% против 13,6%, почки — 59,5% против 34,4%, сердца — 42,9% против 11,1%.

Большая пропорция пациентов в группе марибавира, чем в контрольной, продемонстрировала вирусный клиренс вне зависимости от исходной вирусной нагрузки: 61,1% и 43,9% испытуемых в подгруппах с низкой вирусной нагрузкой (меньше 9100 МЕ/мл) и средне-высокой (больше 9100 МЕ/мл) — против 24,7% и 21,9%.

Зафиксировано несколько причин, почему лечение провалилось. Так, 34% и 36% испытуемых в группах марибавира и контрольной столкнулись либо с определяемой вирусной нагрузкой (20% и 30%), либо с прорывной ЦМВ-инфекцией (14% и 6%), когда вирусная нагрузка вначале не определялась, а затем вернулась. Среди иных причин, обусловивших прекращение лечения: отрицательные побочные явления (3% и 22%), смертельные исходы (4% и 3%), нежелание следовать протоколу (1% и 8%), другие (1% и 5%).

Вторичная конечная точка, заявленная отсутствием вирусной нагрузки и контролем симптомов заболевания (разрешение или улучшение тканеинвазивного заболевания или ЦМВ-синдрома у изначально симптоматических пациентов либо отсутствие новых симптомов у изначально бессимптомных больных) на 8-й неделе с сохранением данного статуса вплоть до 16-й недели, засвидетельствована для 18,7% и 10,3% пациентов (p=0,013).

Среди ответивших на лечение с вирусологическим рецидивом столкнулись 50% человек в группе марибавира — против 39% в группе стандартной анти-ЦМВ-терапии. Большинство рецидивов (89% и 100%) произошло в течение 4 недель после прекращения лечения. Средняя время до наступления рецидива составило 15 дней.

За весь период исследования новые симптомы ЦМВ-инфекции развились у 6% в каждой группе испытуемых, скончались 11% пациентов в каждой группе.

Среди наиболее распространенных побочных реакций в группах марибавира и контрольной следующие: нарушение вкусовых ощущений (у 46% пациентов против 4%), тошнота (21% против 22%), диарея (19% против 21%), рвота (14% против 16%), усталость (12% против 9%).

Лечение из-за отрицательных явлений прекратили 13% пациентов в группе марибавира и 32% в контрольной (из-за нейтропении 9% пациентов, острой почечной недостаточности 5%).

 

Комментарии

Разработка марибавира продолжалась свыше двух десятков лет, и за это время удалось накопить приличный массив данных по его безопасности и эффективности. Придумавшая его «ГлаксоСмитКляйн» проверяла, начиная с 1996 года, эту молекулу в задаче лечения цитомегаловирусного ретинита у пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Бурное восхождение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), восстанавливающей защитную силу иммунной системы, свело на нет случаи ЦМВ-ретинита, и потому в августе 2001 года марибавир был положен на полку.

В августе 2003 года «Вирофарма» лицензировала марибавир у «ГлаксоСмитКляйн» и приступила к его изучению в целях профилактики ЦМВ после трансплантации. Однако ничего не получилось: как позже выяснилось, назначаемая доза марибавира была недостаточной. После того как доза была увеличена, всё сложилось: марибавир доказал, что ему по силам справляться с лечением ЦМВ-инфекции.

Консультативный комитет при FDA в ходе обсуждения регистрационного досье марибавира поднял ряд вопросов. Так, эксперты выказали претензии к дизайну опорного клинического испытания SOLSTICE, которое было открытым, и потому не исключало риски искажения собранных данных. Впрочем, проведение двойного слепого исследования, сравнивающего марибавир с плацебо, было бы затруднительным. Во-первых, это неэтично, так как жизнеугрожающий характер ЦМВ-инфекции предполагает ее незамедлительное лечение, а не назначение «пустышки». Во-вторых, три из четырех контрольных противовирусных препаратов (ганцикловир, фоскарнет, цидофовир) применяются внутривенными инфузиями, тогда как марибавир предложен в пероральной рецептуре, причем горькой на вкус. В-третьих, одним из побочных эффектов марибавира является изменение или ухудшение вкусовых ощущений, чего не отмечалось при использовании других противовирусных лекарств, проявляющих, к слову, большую токсичность.

Специалисты обратили внимание на отсутствие разнообразия в приглашенных в исследование пациентов: отсутствовали младенцы и дети. Несмотря на выставленный «Такеда» возрастной критерий участия от 12 лет, никто из испытуемых не был моложе 18 лет. Более того, большинство пациентов были представлены мужчинами с медианным возрастом 50 лет.

Эксперты посетовали, что «Такеда» не проверила марибавир в случае нефрактерной или нерезистентной ЦМВ-инфекции, а также порекомендовали протестировать марибавир на взаимодействие с другими лекарственными препаратами, применяемыми в посттрансплантационных состояниях и отслеживать уровень резистентности ЦМВ к лечению марибавиром.

И всё же по итогам мнение экспертов FDA единогласно свелось к поддержке одобрения марибавира: ввиду критической необходимости в новых лекарственных средствах для купирования ЦМВ-инфекции.

Регулятор наказал «Такеда» провести ряд постмаркетинговых исследований.

Так, японскому фармацевтическому гиганту необходимо определить gB-подтип цитомегаловируса у каждого из участников SOLSTICE. Суть в том, что ЦМВ может быть представлен различными вариантами ввиду полиморфности своего гена gpUL55, кодирующего гликопротеин B (gB). Различные генотипы ЦМВ по-разному влияют на патогенез, манифестацию и течение инфекции.

«Такеда» также должна осуществить фенотипический анализ эффективности марибавира против цитомегаловируса с определенными замещениями в его геноме (белках pUL97, pUL27, pUL54), которые могут вызвать резистентность к лечению.

Наконец, «Такеда» уже запустила клиническое исследование NCT02927067 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, международное), сравнивающее марибавир с валганцикловиром в лечении ЦМВ-инфекции после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Ливтенсити» (Livtencity, марибавир) в США. [PDF]